Untersuchung der Regulation IGF-1 abhängiger Überlebensmechanismen hormonrefraktärer Prostatakarzinomzellen unter Suppression von IGFBP-2 und IGFBP-5 durch ein neuartiges bi-spezifisches Antisense Oligonukleotid

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Das Prostatakarzinom ist das häufigste Krebsleiden des Mannes. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist zunächst ein Androgenentzug die Therapie der Wahl. Während zu Beginn fast alle Patienten auf ein derartiges Vorgehen ansprechen, entwickelt das Prostatakarzinom im weiteren Verlauf eine Adrogenunabhängigkeit, welche zum Krankheitsprogress und letztlich Tod des Patienten führt. Diese Androgenresistenzentstehung ist ein komplexer Prozess, bei dem die adaptative Expression Apoptose-assoziierter Gene eine entscheidende Rolle spielt. So steigen unter anderem die Spiegel der IGF-Bindungsproteine IGFBP-2 und IGFBP-5 im Mausmodell nach einer Kastration an und potenzieren die anti-apoptotische Wirkung des insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Hierdurch werden die Prostatakarzinomzellen widerstandsfähiger gegenüber der Hormonablation oder auch einer Chemotherapie. Unser Ziel ist es nun, durch die gleichzeitige Inhibition beider oben genannter Proteine mit Hilfe eines neuartigen bi-spezifischen Antisense Oligonukleotides das Tumorwachstum zu bremsen und die Karzinomzellen für eine Chemotherapie zu sensibilisieren. Weiterhin werden wir untersuchen, ob bei der Entwicklung von Knochenmetastasen entscheidende parakrine Interaktionen von Prostatakarzinom und Knochenstromazellen durch unseren Ansatz gehemmt werden können. Durch in vitro und in vivo Untersuchungen sollen so Daten gewonnen werden, die die baldige Anwendung unseres bi-spezifischen Antisense Oligonukleotides in Phase l-Studien am Menschen rechtfertigen.