Funktionelle Charakterisierung von ß-Catenin bei podozytären Nierenerkrankungen

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Podozyten sind hochspezialisierte Zellen im Glomerulus, die eine zentrale Rolle in der Bildung der Filtrationsbarriere einnehmen und deren Schädigung im Mittelpunkt proteinurischer Erkrankungen steht. Aktuelle Forschungsergebnisse legen eine Beteiligung des Wnt/β-Catenin Signalweges an der Podozytenschädigung nah. Hierbei ist unklar, ob eine Zunahme der β-Catenin Expression für die Schädigung verantwortlich ist und weiterhin, über welche Bindungspartner und in welchem Zellkompartiment (Membran, Zytoplasma oder Kern) die schädliche Wirkung von β-Catenin vermittelt wird. Im vorliegenden Vorhaben ist geplant, in Zellkultur und transgenen Zebrafischen die Auswirkung einer β-Catenin Überexpression auf die Podozytenintegrität zu studieren. In beiden Modellen wird zudem die Beteiligung von β-Catenin an der toxischen Podozytenschädigung untersucht. Durch den Einsatz von β-Catenin Lokalisations- und Bindungsmutanten, und die Ablation von β-Catenin Bindungspartnern, werden in Podozytenkultur Signalwege identifiziert, die die β-Catenin Wirkung vermitteln. Außerdem ist geplant, mit Hilfe verschiedener chemischer und genetischer Modelle im Zebrafisch, die Rolle von β-Catenin in der Podozytenschädigung in-vivo zu studieren. Aufgrund der Fähigkeit des Zebrafisches, defektes Nierengewebe zu regenerieren, ist es zudem möglich, die Funktion von β-Catenin in der podozytären Regeneration zu untersuchen. Aus einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen, die der schädlichen Wirkung von β-Catenin zu Grunde liegen, könnten sich neue Konzepte für die Therapie proteinurischer Nierenerkrankungen ableiten lassen.