Molekulare Analyse und pharmakologische Hemmung strahleninduzierbarer Metastasierungsprozesse

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Strahlentherapie ist Goldstandard bei der Behandlung einer Vielzahl von Tumorerkrankungen. Neben einer direkten Bestrahlung des Tumorgewebes ist eine Exposition von Normalgewebe, z.B. infolge einer „outside-field“ Exposition oder bei prophylaktischen Strahlentherapien, unvermeidbar. Hieraus resultieren unerwünschte pro-inflammatorische und pro-fibrotische Normalgewebsreaktionen. Zudem bewirkt ionisierende Strahlung (IR) eine erhöhte Expression von Faktoren, die für Metastasierungsprozesse bedeutsam sind (u.a. Metalloproteinasen, Zelladhäsionsmoleküle, Angiogenesefaktoren). Neben einer möglichen Förderung der Invasivität maligner Zellen bei lokaler Tumorbestrahlung stellt sich auch die Frage, ob bei fortgeschrittenen Tumorstadien durch Radiotherapie eine vermehrte Extravasation von bereits im Blut zirkulierenden Tumorzellen hervorgerufen wird. Letztere Annahme wird durch unsere noch unpublizierten in vivo Befunde unterstützt, wonach Ganzkörperbestrahlung von Mäusen die Extravasation und Lungenmetastasierung von i.v. applizierten tumorigenen Zellen stark fördert. Ursächlich hierfür ist vermutlich eine IR-vermittelte Hochregulation von endothelialen Adhäsionsfaktoren und korrespondierenden tumorzellspezifischen Liganden und eine dadurch bedingte Zunahme von Tumorzell- Adhäsions- und -Extravasationsprozessen. Diese Befunde legen die Vermutung nahe, dass die therapeutische (antitumorigene) Wirksamkeit von Strahlentherapien durch eine mit der Bestrahlung einhergehende Aktivierung pro-metastatischer Mechanismen - und eine dadurch bedingte Zunahme des Metastasierungsrisikos - beeinträchtigt wird. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der klinisch als Lipdisenker etablierte HMG-CoA-Reduktase Inhibitor Lovastatin eine hemmende Wirkung auf IR-stimulierbare Metastasierungsprozesse ausübt. Ziel des hier zur Förderung beantragten Projektes ist die Analyse der involvierten molekularen Mechanismen sowie die präklinische Etablierung von Statinen zur Reduktion des Metastasierungsrisikos nach Strahlentherapie.