Bedeutung der TNF-Rezeptoren bei der Glomerulonephritis: Charakterisierung einer TNF-Rezeptor 2-Blockade als therapeutische Strategie bei Lupusnephritis

实验数据显示肿瘤坏死因子（TNF）在肾小球肾炎中的致病作用。结果表明TNF具有促炎作用，也具有免疫抑制作用。TNF阻断剂治疗类风湿性关节炎或慢性风湿性关节炎患者。TNF阻断剂的作用在免疫学上与狼疮性肾炎相似。第三个实验数据表明，TNF-受体TNFR 1和TNFR 2的选择性TNF-效应可以被韦尔登所证实。本征Vorarbeiten是一个炎症性作用的肾脏exclusive肿瘤TNFR 2，而不是jedch TNFR 1 bei der glomerulären Entzündung hin。在本研究中，我们发现：（1）肾脏肿瘤坏死因子受体2（TNFR 2）的促炎作用在狼疮性肾炎（韦尔登）中具有免疫抑制作用。Hierfür wird in einem Mausmodell des Lupus（MRL-lpr/lpr Mausstamm）der Verlauf in TNF-Rezeptor-defizienten Tieren untersucht. (2)在TNFR 2介导的肾小球疾病的机制中，我们可以通过一种免疫复合物-肾小球肾炎TNFR 2介导的肾小球疾病来识别韦尔登。通过TNFR 2-激活肾小球内分泌，将主要的肾小球内皮细胞和系膜细胞识别TNFR 2-抑制肿瘤介导的功能性韦尔登。(3)Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen soll durch entsprechende Expressionsstudien an humanem Biopsiematerial belegt韦尔登.

Experimentelle Daten belegen eine pathogenetische Rolle von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) bei der Glomerulonephritis. Allerdings vermittelt TNF neben proinflammatorischen Funktionen auch immunsuppressive Effekte. Unter TNF-blockierender Therapie treten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen lupusartige Krankheitsbilder auf. Die Anwendbarkeit einer TNF-Blockade ist daher bei immunologisch bedingten Glomerulonephritiden wie der Lupusnephritis fraglich. Tier-experimentelle Daten zeigen jedoch, dass die gegensätzlichen TNF-Effekte selektiv von den TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 vermitteln werden können. Eigene Vorarbeiten weisen auf eine inflammatorische Rolle von renal exprimiertem TNFR2, nicht jedoch TNFR1 bei der glomerulären Entzündung hin. In dem beantragten Projekt soll daher (1) die proinflammatorische Rolle von renal exprimiertem TNFR2 im Gegensatz zu einer immunsuppressiven Funktion von TNFR1 bei der Lupusnephritis nachgewiesen werden. Hierfür wird in einem Mausmodell des Lupus (MRL-lpr/lpr Mausstamm) der Verlauf in TNF-Rezeptor-defizienten Tieren untersucht. (2) Um Mechanismen der TNFR2-vermittelten glomerulären Schädigung aufzuklären, sollen im Modell einer Immunkomplex-Glomerulonephritis TNFR2-abhängig exprimierte glomeruläre Entzündungsmediatoren identifziert werden. Da TNFR2-aktivierte intrinsische Nierenzellen die glomeruläre Schädigung vermitteln, wird an primären glomerulären Endothel- und Mesangialzellen die TNFR2-abhängige Regulierung identifizierter Entzündungsmediatoren funktionell überprüft werden. (3) Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen soll durch entsprechende Expressionsstudien an humanem Biopsiematerial belegt werden.