Pathogenese DNA-Reparatur-defizienter Kolonkarzinome: Funktion und pathophysiologische Bedeutung `echter Zielgene` der Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

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Die zelluläre Epithelschicht, die das Innere des Darmlumens auskleidet, wird kontinuierlich erneuert. Der 4-5-tägige Lebenszyklus der Kolonozyten wird durch ein Netzwerk inter- und intrazellulärer Signalkaskaden regulatorischer Moleküle gesteuert. Kommt es zu Störungen der Gewebshomöostase, z. B. infolge von Mutationen in diesen regulatorischen Molekülen, so können in einem mehrstufigen Prozess Kolonkarzinome entstehen. Für die Mehrzahl dieser Karzinome ist die pathophysiologische Bedeutung der häufigsten Mutationen für die Entstehung und Progession der Tumore bereits gut charakterisiert. Hingegen scheinen bei ca. 15 % der Kolonkarzinome andere Gene und molekulare Mechanismen beteiligt zu sein. Infolge eines defekten DNA-Reparatursystems kommt es hier zur Anhäufung charakteristischer Mutationen in einer Vielzahl von Genen, von denen vermutlich nur ein kleiner Teil an der Progression der Tumore von benignen zu malignen Stadien beteiligt ist ('echte Zielgene'). Anhand eines von uns erarbeiteten statistischen Modells konnten in Vorarbeiten 18 Gene identifiziert, deren Mutation auf einen kausalen Zusammenhang mit der Tumorprogression schließen lässt. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, hiervon vier bisher nicht charakterisierte Gene auf ihre Funktion hin zu analysieren. Die Berücksichtigung unterschiedlicher molekularer Eigenschaften verschiedener Kolonkarzinomtypen (MSI vs. CIN) ist Voraussetzung für die Entwicklung spezifischer Therapieansätze sowie verbesserter Screening - und Präventinsverfahren, um die Inzidenz und vor allem die Mortalität von kolorektalen Karzinomen weiter senken zu können.