Pathophysiologische Bedeutung der Gallensäure beta-Glukosidase (GBA2): Untersuchungen an GBA2-defizienten Mäusen, Mutationsanalysen von M. Gaucher Patienten am GBA2-Gen

胆汁酸 β-葡萄糖苷酶 (GBA2) 的病理生理学意义：对 GBA2 缺陷小鼠的研究，M. Gaucher 患者 GBA2 基因的突变分析

• 批准号: 53797617
• 负责人: Privatdozentin Dr. Gerhild van Echten-Deckert, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik I - Allgemeine Innere Medizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/53797617?language=en
• 关键词: Pathophysiologische; Bedeutung; der; Gallens; ure

Gallensäure -Glukosidase (GBA2) wurde ursprünglich als Enzym des Gallensäurenstoffwechsels in der Leber beschrieben. Überraschenderweise zeigen die in den Vorarbeiten generierten GBA2-defizienten Mäuse jedoch keine Veränderungen im Gallensäurenmetabolismus. Hingegen wurde in Gehirn, Leber und Testes dieser Mäuse eine Akkumulation des Sphingolipids Glukosylceramid detektiert. In dem Testes führt diese Speicherung zu Globozoospermie (Yildiz et al. J Clin Invest 2006), die pathophysiologischen Konsequenzen im Gehirn und in der Leber sind bisher unbekannt. In weiteren Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass in der Leber GBA2-defizienter Mäuse die Transkription von Genen, die für regulatorische Zellzyklus-Proteine kodieren, signifikant verändert ist. Es soll daher analysiert werden, inwiefern GBA2 für die Leberregeneration von Bedeutung ist. Im Gehirn weisen Vorversuche auf eine neuroprotektive Funktion der GBA2 hin. Mit Hilfe entsprechender Inhibitoren soll deshalb in primär kultivierten Neuronen GBA2-defizienter Mäuse untersucht werden, ob Glukosylceramid selbst oder möglicherweise andere Sphingolipide, deren Metabolismus eng mit dem von Glukosylceramid verknüpft ist, für die schädigende Wirkung in Nervenzellen verantwortlich sind. Beim Morbus Gaucher, der durch einen GBA1- Gendefekt bedingt ist, kommt es ebenfalls zu einer pathologischen Glukosylceramidspeicherung, ohne dass bisher eindeutige Genotyp-Phänotyp- Korrelationen existieren. Daher soll im vorliegenden Projekt abschließend mit Hilfe molekulargenetischer Analysen (Mutationssuche, Haplotypisierung) untersucht werden, ob GBA2 ein Modifier-Gen dieser Spingolipidose und damit ein therapeutisches Zielmolekül darstellt.

Gallensäure β-葡糖苷酶（GBA 2）可作为Gallensäurenstoffwechsels在Leber beschrieben中的酶。在Vorarbeiten generierten GBA 2-defizienten Mäuse中，未发现在Gallensäurenmetabolismus中的Veränderungen。Hingegen wurde in Gehirn，Leber und Testes dieser Mäuse eine Akterulation des Sphingolipids Glukosylceramid detektiert.在睾丸对球形精子的特异性反应中（Yildiz et al. J Clin Invest 2006），在妊娠和Leber中的病理生理学反应是不明显的。In weiteren Vorarbeiten konnte geeigt韦尔登，dass in der Leber GBA 2-defizienter Mäuse die Transkription von Genen，die für regulatorische Zellzyklus-Proteine kodieren，signifikant verändert ist.这是一个韦尔登的分析，因为GBA 2是为了使人们的生活更美好。GBA 2的神经保护功能已被证实。Mit Hilfe entsprechender Inhibitoren soll deshalb in primär kultivierten Neuronen GBA 2-defizienter Mäuse untersucht韦尔登，ob Glukosylceramid selbst oder möglicherweise andere Sphingolipide，deren Metabolismus eng mit dem von Glukosylceramid verknüpft ist，für die schädigende Wirkung in Nervenzellen verantwortlich sind.在高雪氏病中，通过一种GBA 1-基因缺陷型治疗，可以使一种病理学上的葡糖神经酰胺特异性降低，因为它可以使一种基因型-表型-相关性降低。Daher soll im vorliegenden Projekt abschließend mit Hilfe molekulargenetischer Analysen（Mutationssuche，Haplotypsierung）untersucht韦尔登，ob GBA 2 ein Modifier-Gen dieser Spingolipidose and damit ein therapeutisches Zielmolekül darstellt.