Pathophysiologische Bedeutung der Gallensäure beta-Glukosidase (GBA2): Untersuchungen an GBA2-defizienten Mäusen, Mutationsanalysen von M. Gaucher Patienten am GBA2-Gen

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Gallensäure -Glukosidase (GBA2) wurde ursprünglich als Enzym des Gallensäurenstoffwechsels in der Leber beschrieben. Überraschenderweise zeigen die in den Vorarbeiten generierten GBA2-defizienten Mäuse jedoch keine Veränderungen im Gallensäurenmetabolismus. Hingegen wurde in Gehirn, Leber und Testes dieser Mäuse eine Akkumulation des Sphingolipids Glukosylceramid detektiert. In dem Testes führt diese Speicherung zu Globozoospermie (Yildiz et al. J Clin Invest 2006), die pathophysiologischen Konsequenzen im Gehirn und in der Leber sind bisher unbekannt. In weiteren Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass in der Leber GBA2-defizienter Mäuse die Transkription von Genen, die für regulatorische Zellzyklus-Proteine kodieren, signifikant verändert ist. Es soll daher analysiert werden, inwiefern GBA2 für die Leberregeneration von Bedeutung ist. Im Gehirn weisen Vorversuche auf eine neuroprotektive Funktion der GBA2 hin. Mit Hilfe entsprechender Inhibitoren soll deshalb in primär kultivierten Neuronen GBA2-defizienter Mäuse untersucht werden, ob Glukosylceramid selbst oder möglicherweise andere Sphingolipide, deren Metabolismus eng mit dem von Glukosylceramid verknüpft ist, für die schädigende Wirkung in Nervenzellen verantwortlich sind. Beim Morbus Gaucher, der durch einen GBA1- Gendefekt bedingt ist, kommt es ebenfalls zu einer pathologischen Glukosylceramidspeicherung, ohne dass bisher eindeutige Genotyp-Phänotyp- Korrelationen existieren. Daher soll im vorliegenden Projekt abschließend mit Hilfe molekulargenetischer Analysen (Mutationssuche, Haplotypisierung) untersucht werden, ob GBA2 ein Modifier-Gen dieser Spingolipidose und damit ein therapeutisches Zielmolekül darstellt.