Funktionelle Analyse der Muskel-Zytoskelett Proteine Xin und XIRP2

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Xin (CMYA1) ist ein erst vor kurzer Zeit neu entdecktes Protein, das ausschließlich in Herz- und Skelettmuskelzellen exprimiert wird. Es ist in muskulären Adhaeren s -Verbindungen, den Glanzstreifen der Kardiomyozyten und in den myotendinosen Übergangszonen der Myozyten lokalisiert (Sinn et al., 2002). Eine Besonderheit der Proteinsequenz von Xin ist ein neues, mehrfach wiederholtes Motiv von etwa 20 Aminosäuren (genannt Xin-Repeat ), das N-terminal und C-terminal von Prolin-reichen Motiven flankiert wird. Biochemische und zellbiologische Daten aus dem Labor der Antragsteller zeigen eine direkte Bindung der Xin-Repeats an F-Aktin (Pacholsky et al., 2004). In Datenbankrecherchen ließ sich bei Säugern ein zweites Gen identifizieren, das ein Protein mit Xin- Repeats kodiert und etwa die doppelte Größe von Xin besitzt (genannt XIRP2, für xin-repeat protein 2 ). Die Lokalisation und die bisher etablierten Protein-Bindungsdaten deuten auf eine Funktion beider Proteine als Adapter-Proteine des muskulären Aktin-Zytoskeletts an Muskel-Adhaerens- Verbindungen hin. Antisense-Inhibition -Untersuchungen am Huhn implizieren eine Funktion des Xins bei der Herzentwicklung (Wang et al., 1999). Im Labor des Antragstellers wurde mit der Herstellung von transgenen Mäusen begonnen, in denen die für Xin bzw. XIRP2 kodierenden Gene inaktiviert sind. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Mäuse nach Inaktivierung des Xin-Gens im Alter von mehreren Monaten eine milde kardiale Hypertrophie entwickeln, während gleichzeitig die Expression von XIRP2 hochreguliert wird. Immunhistochermsche, ultrastrukturelle und biochemische Analysen sollen in Kombination mit umfangreichen hämodynamisehen Messungen an Tieren nach kardiovaskulärer Manipulation (z. B. Hypertrophie-Induktion) und in isolierten Kardiomyozyten die Aufgaben beider Proteine im Rahmen der Funktion des Myokards genau charakterisieren.