Die Rolle von Thymus-Epithelzell-Progenitoren bei der Thymus-Alterung

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Ein funktionierendes T-Zellsystem ist Voraussetzung, um antivirale und antibakterielle Abwehrmechanismen bei intakter Toleranz gegenüber eigenen Zell- und Organsystemen zu gewährleisten. Mit zunehmendem Lebensalter treten Abwehrschwächen und vermehrt Autoimmunphänomene auf, während parallel hierzu der Thymus eine physiologische Involution aufweist. Ob der Thymus trotz Involution überhaupt zur T-Zellproduktion befähigt ist, war lange unklar. Erst seit 1998 ist bekannt, dass der Thymus bis in die 6. Lebensdekade beim Menschen funktionell bleibt (Douek et al., 1998; kommentiert in Rodewald 1998). Somit wird der periphere T-Zellpool auch bis in hohes Lebensalter kontinuierlich vom Thymus gespeist, wenngleich auf reduziertem Niveau. Zusätzlich zur quantitativen Abnahme der Thymusfunktion unterliegt der Thymus auch einem qualitativen Umbau: neben der Reduktion der für die T-Zellentwicklung massgeblichen thymischen Epithelzellen (Thymic Epithelial Cells, TEC) kommt es zu einer Dysorganisation der Thymusstruktur von Cortex und Medulla und zu einer Verschiebung von epithelialen zu mesenchymalen Anteilen des Thymusstroma (Sutherland et al., 2005 und eigene Daten). Gleichzeitig findet eine zunehmende Verfettung statt, ein Prozess, der direkt oder indirekt auch mit der Zunahme mesenchymaler Anteile korreliert sein könnte. Transplantationsexperimente zeigten, dass der Umbau des Thymusstroma autonom verläuft und nicht durch juvenile Thymozytenvorläufer revertiert werden kann (Mackall et al., 1998). Neben der physiologischen Involution tritt auch nach Chemotherapie oder Bestrahlung eine iatrogene Involution auf. In der Mehrzahl der Fälle ist diese Involution reversibel, und es wurde mithilfe bildgebender Verfahren beobachtet, dass sich mit Regeneration des lymphohämatopoetischen Systems Thymusgrösse und ¿funktion normalisieren, wenn nicht sogar überschießend regenerieren (Mackall et al., 1997; Müller et al., 2000). Welchen Beitrag das Thymusstroma zu dieser Regeneration leistet bzw. inwieweit das Thymusstroma selbst von der iatrogenen Involution betroffen ist, ist derzeit unklar. In diesem Teilprojekt soll in Mäusen untersucht werden, welche molekularen und zellulären Mechanismen für die physiologische und streßbedingte Thymusinvolution seitens des Stroma verantwortlich sind. Darüberhinaus soll die Frage untersucht werden, ob und durch welche Faktoren eine Reversion der Thymusinvolution beeinflusst werden kann.