Analyses of the mechanism of the nuclear shaping and its medical application

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本研究は、放線菌培養上清から分離した核の分葉化を誘導する化合物2057を用いて、細胞分化や癌化の過程における核の形を変化させるしくみの解明、即ち、核の形が変わることで遺伝子発現や、核内クロマチン環境が受ける変化とその生物学的意義について解明することを目的としている。現在までに、分化に伴い核が分葉化する好中球細胞や、発症と共に核が分葉化する成人Ｔ細胞白血病(ATL)について、化合物2057処理によるHeLa細胞核の分葉化モデルとして提唱したPYTD 核分葉化modelで、好中球やATLにおける核の分葉化も説明できることを明らかにした。また、RNA結合タンパク質YB-1が核分葉化のキー因子であることを解明した。令和4年度では、核分葉化初期において遺伝子発現が大きく変動することがRNA-Seq解析で示された7種類のRNAについて解析を進めた。これらのRNAは全て機能未知の長鎖非翻訳性RNAであった。しかも、それらのうちRP11-6F2.5 および RP11-7F17.7 ncRNAは、好中球とATLの核分葉化初期に共に発現が大きく上昇することが示された。さらに、免疫共沈実験で、核分葉化に関わるリン酸化YB-1/γ-tubulin複合体に、RP11-6F2.5 ncRNAが含まれていることが示された。これらの結果は、RP11-6F2.5 ncRNAが核分葉化に密接に関与している可能性を示唆している。今後、siRNAを用いたノックダウンや過剰発現実験などを行い、RP11-6F2.5 ncRNAの核分葉化における機能を解明する予定である。また、分葉核を元の球状の正常核様形態に戻す化合物YG217及びYG258処理細胞についてRNA-Seq大規模発現解析を行い、YG217とYG258が異なる作用機作で核形態を元の形状に戻している可能性を明らかにした。