The role of mesencephalic trigeminal neurons that release NT-3 as paracrine signals in the maintenance/viability of LC neurons.

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は、アルツハイマー病において最初期に細胞障害が現れる青斑核(LC)細胞と、その細胞死を防御しうる神経栄養因子NT-3を蓄積・傍分泌する可能性がある三叉神経中脳路核 (MTN)細胞との間の生理・解剖学的及び病理学的相互関係を解明することを目的とする。昨年度は、LCニューロンの細胞体からもノルアドレナリン(NA)の旁分泌が活動電位依存性に生じ、LCニューロン細胞膜上のα2Aアドレナリン受容体(AR)を介する自己抑制に起因して、スパイク順応がおこることを明らかにした。今年度は、こうしたスパイク順応を担うα2A AR-coupled GIRK channel が拘束ストレスにより内在化されることを免疫組織化学的方法により示し、さらに膜分画でのα2A ARタンパク発現が減少していることをwester blotting 法により示した。拘束ストレスを与える代わりに、LC核のスライス標本を用いて、LCニューロンからパッチクランプ記録を行い、positive pulse trainを与えて、細胞内Ca2+濃度を上昇させると、拘束ストレスと同様に、α2A AR-coupled GIRK電流が減少した。この減少は、barbadin（内在化阻害剤）を与えると阻害されたことから、リガンドとCa2+依存性にα2A ARの内在化が生じたものと考えられる。スパイク順応の消失に伴う興奮性の上昇の結果、LC細胞内で、MAO-A活性が上昇し、それによりAsparagine endopeptidase (AEP)の活性が上昇することも見出した。AEP は、free radicalであるDOPEGALが過剰産生されることにより活性化される。このAEPは、Amyloid bata 1-42の産生を促し、hyperphosphorylated tauの産生にも関与することが報告されている。