アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御

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アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内ミクログリアの持続的な活性化により惹起される脳内炎症の関与が示唆されており、ミクログリアの機能を薬物により制御することが可能であれば、AD発症を抑制、遅延できると考えられる。本研究では抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性をin vitro及びin vivoの実験系で詳細に検討した。結果１）６OHAはミクログリア細胞株BV-2において、RXRヘテロダイマーではなく、RXRモノマーあるいはRXRホモダイマーを介して炎症シグナル伝達系に作用し抗炎症作用を示す可能性を見出した。結果２）６OHAが近年炎症の収束に関与している可能性が示唆されているケモカインの一つCCL6をミクログリア細胞株MG5で誘導することを見出し、その誘導はRARアゴニスト、GM-CSF、IL-3などの存在下で相乗的に増強されることを見出した。また、6OHAを胃内強制投与することにより、海馬、大脳皮質で用量依存的にccl6 mRNAが増加することを見出した。結果３）皮膚T細胞リンパ腫治療薬として臨床で使用されているベキサロンテン（Bex）は、高TG血症、低甲状腺ホルモン血症などの重篤な副作用を有しているが、６OHAはBexと等モル濃度の用量で2週間マウスに胃内強制投与してもそれらの副作用は観察されず、Bexより安全性の高いRXRアゴニストであることがわかった。結果４）4~25ヶ月齢のAD発症モデルマウスを用いて、脳海馬における炎症性サイトカイン、貪食能、神経保護作用に関与する遺伝子のｍRNA発現量を調べたところ、炎症性サイトカインのｍRNAレベルはこれまでの報告と異なりさほど大きくはなかったが、神経保護あるいは貪食作用に関与する遺伝子のｍRNAは10ヵ月齢以降で有意に上昇した。