权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御

通过天然视黄醇 X 受体激动剂控制脑部炎症（阿尔茨海默病的一个原因）

基本信息

批准号：
21K06636
负责人：
井上誠
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内ミクログリアの持続的な活性化により惹起される脳内炎症の関与が示唆されており、ミクログリアの機能を薬物により制御することが可能であれば、AD発症を抑制、遅延できると考えられる。本研究では抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性をin vitro及びin vivoの実験系で詳細に検討した。結果１）６OHAはミクログリア細胞株BV-2において、RXRヘテロダイマーではなく、RXRモノマーあるいはRXRホモダイマーを介して炎症シグナル伝達系に作用し抗炎症作用を示す可能性を見出した。結果２）６OHAが近年炎症の収束に関与している可能性が示唆されているケモカインの一つCCL6をミクログリア細胞株MG5で誘導することを見出し、その誘導はRARアゴニスト、GM-CSF、IL-3などの存在下で相乗的に増強されることを見出した。また、6OHAを胃内強制投与することにより、海馬、大脳皮質で用量依存的にccl6 mRNAが増加することを見出した。結果３）皮膚T細胞リンパ腫治療薬として臨床で使用されているベキサロンテン（Bex）は、高TG血症、低甲状腺ホルモン血症などの重篤な副作用を有しているが、６OHAはBexと等モル濃度の用量で2週間マウスに胃内強制投与してもそれらの副作用は観察されず、Bexより安全性の高いRXRアゴニストであることがわかった。結果４）4~25ヶ月齢のAD発症モデルマウスを用いて、脳海馬における炎症性サイトカイン、貪食能、神経保護作用に関与する遺伝子のｍRNA発現量を調べたところ、炎症性サイトカインのｍRNAレベルはこれまでの報告と異なりさほど大きくはなかったが、神経保護あるいは貪食作用に関与する遺伝子のｍRNAは10ヵ月齢以降で有意に上昇した。

The cause of the disease (AD) is known as the cause of the disease, the activation of the disease causes the inflammation of the disease, and the mechanism may be affected, the AD syndrome may be suppressed, and the symptoms may be affected. In this study, the protective effect of anti-inflammation is expected to increase the focus of receptor (RXR), RXR, 6OHA, bioactive in vitro and in vivo. Results 1) the cell lines of 6OHA, RXR, RXR, and RXR showed that there was an anti-inflammatory effect, and that the anti-inflammatory effect was not possible. Results 2) in recent years, the possibility of inflammation in 6OHA indicates that there are significant differences in the incidence of inflammation in CCL6, RAR, GM-CSF and CCL6 cells. The intragastric administration of ccl6 mRNA and 6OHA is dependent on the dosage of diazepam, dipterygium, diazepam and diazepam. Results 3) the severe side effects of Bex, high TG blood, low thyroid thrombocytopenia and other severe side effects were observed within 2 minutes, such as intensive intragastric administration within 2 minutes, monitoring the side effects of intragastric administration and monitoring the side effects of thiazolamine, 6OHA and so on. Bex. Security is high. RXR is not safe. Results 4) at the end of the 25th month, AD's disease was reported in the first half of the year. In the first half of the year, there was a significant increase in the number of inflammatory diseases. Results 4) at the end of the 25th month, the patients with AD's disease were diagnosed at the end of the month. 4) at the end of the 25th month, the results of 4) 25-month-old