アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御

通过天然视黄醇 X 受体激动剂控制脑部炎症（阿尔茨海默病的一个原因）

• 批准号: 21K06636
• 负责人: 井上 誠
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Aichi Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06636/
• 关键词: レチノイドX受容体アゴニスト; アルツハイマー病; ミクログリア; 脳内炎症; 核内受容体; アルツハイマー病疾患マウスモデル; レチノイドX受容体; 天然由来核内受容体アゴニスト

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内ミクログリアの持続的な活性化により惹起される脳内炎症の関与が示唆されており、ミクログリアの機能を薬物により制御することが可能であれば、AD発症を抑制、遅延できると考えられる。本研究では抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性をin vitro及びin vivoの実験系で詳細に検討した。結果１）６OHAはミクログリア細胞株BV-2において、RXRヘテロダイマーではなく、RXRモノマーあるいはRXRホモダイマーを介して炎症シグナル伝達系に作用し抗炎症作用を示す可能性を見出した。結果２）６OHAが近年炎症の収束に関与している可能性が示唆されているケモカインの一つCCL6をミクログリア細胞株MG5で誘導することを見出し、その誘導はRARアゴニスト、GM-CSF、IL-3などの存在下で相乗的に増強されることを見出した。また、6OHAを胃内強制投与することにより、海馬、大脳皮質で用量依存的にccl6 mRNAが増加することを見出した。結果３）皮膚T細胞リンパ腫治療薬として臨床で使用されているベキサロンテン（Bex）は、高TG血症、低甲状腺ホルモン血症などの重篤な副作用を有しているが、６OHAはBexと等モル濃度の用量で2週間マウスに胃内強制投与してもそれらの副作用は観察されず、Bexより安全性の高いRXRアゴニストであることがわかった。結果４）4~25ヶ月齢のAD発症モデルマウスを用いて、脳海馬における炎症性サイトカイン、貪食能、神経保護作用に関与する遺伝子のｍRNA発現量を調べたところ、炎症性サイトカインのｍRNAレベルはこれまでの報告と異なりさほど大きくはなかったが、神経保護あるいは貪食作用に関与する遺伝子のｍRNAは10ヵ月齢以降で有意に上昇した。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) の 発 disease causes と し て, 脳 ミ ク ロ グ リ ア の hold 続 な activeness に よ り provoked さ れ る 脳 inflammation in の masato and が in stopping さ れ て お り, ミ ク ロ グ リ ア の function を 薬 content に よ り suppression す る こ と が may で あ れ ば, AD 発 を inhibition, 遅 delay で き る と exam え ら れ る. This study で は anti-inflammatory や 経 protection が expect god さ れ る レ チ ノ イ ド X by the capacity of body (RXR) stranded に focus を り, when open laboratory で 発 し た RXR ア ゴ ニ ス ト six smaller companies の を biological activity in vitro and び in vivo の be で 験 department detailed に beg し 検 た. Results 1) 6 smaller companies は ミ ク ロ グ リ ア cell lines BV - 2 に お い て, RXR ヘ テ ロ ダ イ マ ー で は な く, RXR モ ノ マ ー あ る い は RXR ホ モ ダ イ マ ー を interface し て inflammation シ グ ナ ル 伝 da に role し を anti-inflammatory role す を likely see a し た. Results 2) 6 smaller companies が inflammation in recent years の 収 beam に masato and し て い が る possibility in stopping さ れ て い る ケ モ カ イ ン の a つ CCL6 を ミ ク ロ グ リ ア cell lines MG5 induced で す る こ と を see し, そ の induced は RAR ア ゴ ニ ス ト, gm-csf, IL - 3 な ど の で phase in the presence of 乗 に raised strong さ れ る こ と を shows し た. ま た, six smaller companies を forced shot within the stomach and す る こ と に よ り, hippocampus, big 脳 cortex で dosage dependent に ccl6 mRNA が raised plus す る こ と を shows し た. Results 3) skin T cells リ ン パ swelling treatment 薬 と し て clinical use で さ れ て い る ベ キ サ ロ ン テ ン (Bex) は, high TG levels, and low thyroid ホ ル モ ン hematic disease な ど の heavy Benedict を な side effects have し て い る が, six smaller companies は Bex と etc モ ル concentration の dosage で 2 weeks between マ ウ ス に forced shot within the stomach and し て も そ れ ら の side-effects は 観 was found Youdaoplaceholder0, Bexよ <s:1> high security <s:1> RXRアゴニストである アゴニストである とがわ った った. Results 4) 4 ~ 25 ヶ month 齢 の AD 発 disease モ デ ル マ ウ ス を with い て, hippocampal に 脳 お け る inflammatory サ イ ト カ イ ン, gluttony, god 経 protection に masato and す る posthumous son 伝 の mRNA を 発 now quantity adjustable べ た と こ ろ, inflammatory サ イ ト カ イ ン の mRNA レ ベ ル は こ れ ま で の report と different な り さ ほ ど big き く は な か っ た が, 経 god protect あ る い は gluttony role に masato and す る heritage 伝 son の mRNA 齢 は ヵ 10 month onwards で intentionally に rise し た.

项目成果

新規レチノイドX受容体アゴニストのミクログリアに及ぼす作用

新型视黄醇X受体激动剂对小胶质细胞的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 冨田浩嗣;坪井知恵;中島健一;山口英士;伊藤彰近;井上誠
• 通讯作者: 井上誠