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アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御

通过天然视黄醇 X 受体激动剂控制脑部炎症（阿尔茨海默病的一个原因）

基本信息

批准号：
21K06636
负责人：
井上誠
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内ミクログリアの持続的な活性化により惹起される脳内炎症の関与が示唆されており、ミクログリアの機能を薬物により制御することが可能であれば、AD発症を抑制、遅延できると考えられる。本研究では抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性をin vitro及びin vivoの実験系で詳細に検討した。結果１）６OHAはミクログリア細胞株BV-2において、RXRヘテロダイマーではなく、RXRモノマーあるいはRXRホモダイマーを介して炎症シグナル伝達系に作用し抗炎症作用を示す可能性を見出した。結果２）６OHAが近年炎症の収束に関与している可能性が示唆されているケモカインの一つCCL6をミクログリア細胞株MG5で誘導することを見出し、その誘導はRARアゴニスト、GM-CSF、IL-3などの存在下で相乗的に増強されることを見出した。また、6OHAを胃内強制投与することにより、海馬、大脳皮質で用量依存的にccl6 mRNAが増加することを見出した。結果３）皮膚T細胞リンパ腫治療薬として臨床で使用されているベキサロンテン（Bex）は、高TG血症、低甲状腺ホルモン血症などの重篤な副作用を有しているが、６OHAはBexと等モル濃度の用量で2週間マウスに胃内強制投与してもそれらの副作用は観察されず、Bexより安全性の高いRXRアゴニストであることがわかった。結果４）4~25ヶ月齢のAD発症モデルマウスを用いて、脳海馬における炎症性サイトカイン、貪食能、神経保護作用に関与する遺伝子のｍRNA発現量を調べたところ、炎症性サイトカインのｍRNAレベルはこれまでの報告と異なりさほど大きくはなかったが、神経保護あるいは貪食作用に関与する遺伝子のｍRNAは10ヵ月齢以降で有意に上昇した。

The cause of AD is related to the activation of internal inflammation and the inhibition of AD, and the function of AD is related to the inhibition and delay of AD. In this study, the anti-inflammatory and neuroprotective effects of RXR receptor (RXR) were investigated in detail when the laboratory was developed to investigate the biological activity of RXR receptor 6 in vitro and in vivo. Results 1) 6OHA showed the possibility of anti-inflammatory effect in BV-2 cell line and RXR cell line. Results 2) 6OHA may be associated with inflammation in recent years and may be induced by CCL6 in cell line MG5 in the presence of RAR, GM-CSF and IL-3. The expression of ccl6 mRNA in hippocampus and cortex was dose-dependent. Results 3) Skin T cell proliferation therapy has serious side effects due to clinical use, such as hyperTG and hypothyroidism. 6OHA has high safety due to gastric stress and side effects due to oral administration of Bex within 2 weeks. Results 4) From April to 25 months, AD symptoms, hippocampus inflammation, bulimia, neuroprotection and related gene mRNA expression were modulated, and inflammatory and bulimia mRNA expression decreased and increased intentionally from 10 months to 10 months.