切迫流・早産治療薬リトドリンのキラル製剤開発による新生児低血糖症の回避戦略

通过开发利托君手性制剂来避免新生儿低血糖的策略，利托君是一种治疗先兆流产和早产的药物

• 批准号: 21K06717
• 负责人: 落合 和
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hoshi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06717/
• 关键词: リトドリン; ラセミ体; 胎児; 新生児; 肝臓; 代謝; 血糖値; 切迫流・早産; 胎児薬物動態; キラル製剤; 低血糖; 妊娠

（-）体リトドリンの単回投与時の母体および胎児動態の詳細解析を行うために、（-）体リトドリンを妊娠マウスの静脈内にこれまでの研究で決定した投与量で単回投与し、その後、経時的に胎児を取り出し、胎児血液及び各臓器（脳、肝臓、小腸など）中のグルコース濃度を測定し、（-）体リトドリンを投与する際の安全性の高い投与量を再度、検証した。また、リトドリンは成体の肝臓で硫酸抱合酵素Sulfotransferase1A member1 （SULT1A1）によって代謝されるが、胎児期の肝臓ではSULT1A1が発現しているかどうかは明らかになっていなかった。胎児の肝臓でSULT1A1が発現しているかを定量的PCR法により、解析したところ、mRNAレベルでは、胎児の肝臓ではほとんど発現がみられず、生後の肝臓になるとその発現増加がみられることが明らかとなった。しかしながら、胎児の肝臓切片を作成し、抗SULT1A1抗体で免疫組織化学染色によって高感度に解析したところ、胎児期の肝臓でも中心静脈周囲の肝細胞にSULT1A1の発現が強く門脈へと近づくにつれてその発現が弱まる発現濃度勾配（zonation構造）があることがわかった。成体の肝臓に比べてその発現は弱いものの、胎児期の肝臓においても特定の肝細胞にはSULT1A1の発現がみられることが明らかとなった。また、妊娠マウスに（-）体リトドリンを投与した際にどのような血糖値（グルコース濃度）が上昇するかを調べたところ、（-）体リトドリン投与量依存的に血糖値の上昇がみられたが、その増加はラセミ体投与時に比べて低いことが明らかとなった。また、本研究で用いた（-）体リトドリンの投与量の範囲で新生児低血糖症を引き起こすようなことはなく、低血糖症を回避できているものと考えられる。

(-) Detailed analysis of maternal and fetal dynamics during pregnancy,(-) Intravenous study of maternal and fetal dynamics during pregnancy, determination of dosage, maternal and fetal recovery, fetal blood and organs Determination of the concentrations of the substances in the liver, intestine and intestine, and re-evaluation of the safety of the substances Sulfotransferase1A member1 (SULT1A1) is a metabolic enzyme that occurs in adult liver and in fetal liver. The expression of SULT1A1 in fetal liver was quantified by PCR, and the expression of SULT1A1 mRNA was analyzed. In fetal liver tissue sections, anti-SULT 1A1 antibodies were detected by immunohistochemical staining with high sensitivity. In fetal liver tissue, the expression of SULT 1A1 in hepatocytes around the central vein was strong and weak. The development of adult liver cells is weak, fetal liver cells are weak, and specific liver cells are weak. The blood sugar level (blood sugar concentration) of pregnant women increased with the increase of body weight. In this study, we used the (-) body to determine the dosage range for neonatal hypoglycemia.