ラセミ体修復/分解機構(PIMT)欠損マウスの解析

外消旋修复/降解机制（PIMT）缺陷小鼠的分析

• 批准号: 08838032
• 负责人: 白澤 卓二
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08838032/
• 关键词: イソ体アスパラギン酸; メチル転移酵素; 欠損マウス; てんかん発作; 神経変性; 微少管; 細胞骨格以上; 蛋白メチル化

イソ体アスパラギン酸を有する蛋白質の細胞内蓄積がアルツハイマー病などの神経変性疾患の病体で、どのような役割を果たしているのかを明らかにする目的でイソ体アスパラギン酸を分解/修復すると考えられている酵素、イソ体アスパラギン酸メチル転移酵素(Protein Lisoaspartyl Methyltransferase;PIMT)を欠損したモデルマウス(PIMT欠損マウス)を標的遺伝子組換え法を用いて作成した。ホモマウスはメンデルの法則に従い生まれたが、生後4週から12週の間に100%死亡した。この死亡は、てんかん発作の出現頻度と相関し、抗けいれん剤であるデパケン投与により生存曲線が約4週間延長した。これらの結果より、イソ体アスパラギン酸化されたタンパク質がメチル化を受けないと、脳は正常に発生するものの、その機能を維持できずにマウスは最終的には生後12週までに死亡してしまうことを明らかとした。更に、免疫組織化学法におけるMAP-2の局在をノックアウトマウス脳で検討した結果、PIMT欠損マウスの大脳皮質および海馬錐体細胞の樹状突起で広範に湾曲・発芽などの変形所見を認めた。さらに、これらの変性神経細胞を電顕で観察した結果、ノックアウトマウスの変性樹状突起で微少管密度の上昇を認めた。以上の結果から、細胞骨格異常のために神経突起の形態異常を来したことを示唆した。生化学的所見と併せて、ニューロンの細胞体、神経突起の正常形態の維持にイソ体アスパラギン酸化タンパク質のメチル化が必須であると結論した。

イ ソ body ア ス パ ラ ギ ン acid を have す る の intracellular protein accumulation が ア ル ツ ハ イ マ ー disease な ど の 経 god - disorder の become で, ど の よ う な "を cut fruit た し て い る の か を Ming ら か に す る purpose で イ ソ body ア ス パ ラ ギ を ン acid decomposition/repair す る と exam え ら れ て い る enzyme, イ ソ body ア ス パ ラ ギ ン acid メ チ ル planning shift enzyme (P rotein Lisoaspartyl Methyltransferase; PIMT) を owe loss し た モ デ ル マ ウ ス (PIMT owe loss マ ウ ス) を mark heritage 伝 subgroups in を え method with い て made し た. ホ モ マ ウ ス は メ ン デ ル の law に 従 born い ま れ た が, 4 weeks after birth か ら 12 weeks between の に 100% death し た. こ の は death, て ん か ん 発 phase frequency for の と masato し, resisting け い れ ん tonic で あ る デ パ ケ ン cast with に よ り が survival curves about 4 weeks between extended し た. こ れ ら の results よ り, イ ソ body ア ス パ ラ ギ ン acidification さ れ た タ ン パ ク qualitative が メ チ ル change を by け な い と, 脳 は normal に 発 raw す る も の の, そ の function を maintain で き ず に マ ウ ス は final に は born after 12 weeks ま で に death し て し ま う こ と を Ming ら か と し た. More に, immune histochemical methods に お け る MAP - 2 の bureau in を ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス 脳 で beg し 検 た results, PIMT owe damage マ ウ ス の big 脳 cortex お よ び hippocampal pyramidal cells の dendritic protrusions で hiroo fei song · 発 に bay bud な ど の - shape can see を recognize め た. さ ら に, こ れ ら の - god 経 cells を electric 顕 で 観 examine し た results, ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の - sex dendritic protrusions で rising slightly downward density の を recognize め た. The above <s:1> results た ら, abnormal cell bone grid <s:1> ために and abnormal morphology of the Shinto process <e:1> を suggest <s:1> た とを とを. Biochemistry can see と and せ て, ニ ュ ー ロ ン の cell body, god 経 protrusions の の maintain normal form に イ ソ body ア ス パ ラ ギ ン acidification タ ン パ ク qualitative の メ チ ル change が must で あ る と conclusion し た.

项目成果

Sahara,N.: "Tissue-specific distribution of presenilin isoforms : Identification and characterization of presenilin I-467,I-463 and I-374" FEBS Lett.,. 381. 7-11 (1996)

Sahara,N.：“早老素亚型的组织特异性分布：早老素 I-467、I-463 和 I-374 的鉴定和表征”FEBS Lett.,。

Yamamoto,A.: "Abnormal gel-electrophoretic behavior of presenilin I and its fragment" Biochem.Biophys.Res.Commun. 226. 536-541 (1996)

Yamamoto,A.：“早老素 I 及其片段的异常凝胶电泳行为”Biochem.Biophys.Res.Commun。

Takahashi,T.: "Jak3 expression in glomerular epitheria of IgA nephropathy (IgA-N) patients" Clin Exp Immunol. 104. 517-524 (1996)

Takahashi,T.：“IgA 肾病 (IgA-N) 患者肾小球上皮中的 Jak3 表达”Clin Exp Immunol。

Kondo,T.: "Embryonic genes expressed in Alzheimer's disease brains" Neurosci.Lett.209. 1-4 (1996)

Kondo,T.：“阿尔茨海默病大脑中表达的胚胎基因”Neurosci.Lett.209。

Yahagi,Y.: "Binary expression of OB-PTP,Olfactory Bulb-Protein Tyrosine Phosphatase in Rat Central Nervous System" Neurosci.Lett.211. 125-128 (1996)

Yahagi,Y.：“大鼠中枢神经系统中 OB-PTP、嗅球蛋白酪氨酸磷酸酶的二元表达”Neurosci.Lett.211。