ラセミ体修復/分解機構(PIMT)欠損マウスの解析

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イソ体アスパラギン酸を有する蛋白質の細胞内蓄積がアルツハイマー病などの神経変性疾患の病体で、どのような役割を果たしているのかを明らかにする目的でイソ体アスパラギン酸を分解/修復すると考えられている酵素、イソ体アスパラギン酸メチル転移酵素(Protein Lisoaspartyl Methyltransferase;PIMT)を欠損したモデルマウス(PIMT欠損マウス)を標的遺伝子組換え法を用いて作成した。ホモマウスはメンデルの法則に従い生まれたが、生後4週から12週の間に100%死亡した。この死亡は、てんかん発作の出現頻度と相関し、抗けいれん剤であるデパケン投与により生存曲線が約4週間延長した。これらの結果より、イソ体アスパラギン酸化されたタンパク質がメチル化を受けないと、脳は正常に発生するものの、その機能を維持できずにマウスは最終的には生後12週までに死亡してしまうことを明らかとした。更に、免疫組織化学法におけるMAP-2の局在をノックアウトマウス脳で検討した結果、PIMT欠損マウスの大脳皮質および海馬錐体細胞の樹状突起で広範に湾曲・発芽などの変形所見を認めた。さらに、これらの変性神経細胞を電顕で観察した結果、ノックアウトマウスの変性樹状突起で微少管密度の上昇を認めた。以上の結果から、細胞骨格異常のために神経突起の形態異常を来したことを示唆した。生化学的所見と併せて、ニューロンの細胞体、神経突起の正常形態の維持にイソ体アスパラギン酸化タンパク質のメチル化が必須であると結論した。