がん浸潤における細胞運動とMMP発現の協調的制御機構の解析

肿瘤侵袭过程中细胞运动与MMP表达协同调控机制分析

• 批准号: 12215052
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215052/
• 关键词: 細胞運動; CrkII; Scaffold protein

1.CrkIIは種々のシグナル分子と結合することで情報伝達を制御しているアダプター分子である。CrkIIは221番目のチロシンがリン酸化されることで不活性化される。CrkIIによる細胞運動制御機構の解明を目的として、CrkII変異体を用いてCrkIIチロシンリン酸化の細胞運動に対する影響を検討した。細胞に過剰発現されたCrkIIは約40%がチロシンリン酸化され、チロシン脱リン酸化酵素PTP1Bとの共発現によって脱リン酸化された。CrkIIのSH3変異体発現はファイブロネクチン(FN)上でのHT1080細胞運動を抑制した。リン酸化チロシン変異体CrkII-Y221F発現は細胞運動を誘導するのに対して、野生型CrkII発現では認められなかった。CrkII-Y221F発現による細胞運動誘導に一致してCrkII-Y221Fはp130cas、paxillinとの結合増大が認められた。また、CrkII-Y221Fにより誘導されるlamellipodia様構造形成および細胞運動はDN-Rac1発現により抑制された。CrkIIの221番目のチロシンリン酸化がFN上でのHT1080細胞運動を誘導するFAK/p130cas/CrkII経路を制御していることが明かとなった。2.MAPK Scaffold proteinとFAKFAKはFN刺激によりErkおよびJNKを活性化する。このMAPK活性化は細胞増殖、細胞分化、細胞運動の制御に必要である。最近同定されたMAPKのScaffold proteinはMAPK、MAPKK、MAPKKKと結合することでJNK活性化の足場として反応を促進する。一方でErk活性化に対しては抑制的に働きシグナル伝達の特異性を規定する因子であると考えられる。FAKを介したシグナル伝達の特異性にこのScaffold proteinが関与しているのではないかと仮定し、FAKを介した情報伝達系におけるScaffold proteinの役割を検討した。MAPK Scaffold proteinはFAKのN-末端と結合し、FAK-Src複合体形成にともないFAKへの結合増大、チロシンリン酸化されることが分かった。このScaffold proteinのチロシンリン酸化はY397F-FAK変異体の発現やSrcの不活性化により減少することから、FAKがScaffold proteinを細胞接着斑にリクルートし、Srcがチロシンリン酸化すると考えられた。FAKはMAPK Scaffold proteinを介してより選択的にMAPKを制御し、細胞増殖、細胞分化、細胞運動を調節していると考えられる。

1. CrkII is a kind of molecular binding agent. It can control the information transmission. CrkII is a 221-step process for the inactivation of the enzyme. To investigate the effects of CrkII on cell movement control mechanisms CrkII is about 40% reactive with PTP1B. CrkII SH3 variant development inhibits HT1080 cell movement on FN. CrkII-Y221F is a variant of CrkII, and it is a variant of CrkII. CrkII-Y221F appears to induce cell movement. CrkII-Y221F increases the binding of p130cas and paxillin. CrkII-Y221F induces lamellipodia formation and inhibits DN-Rac1 development. CrkII 221-cell cycle acidification induces the FAK/p130cas/CrkII pathway in HT1080 cells. 2. MAPK Scaffold protein and FAKFAK are activated by FN stimulation. MAPK activation is necessary for cell proliferation, cell differentiation, and cell movement control. Recently, MAPK and Scaffold protein binding to JNK have been determined to promote the activation of JNK. The activity of Erk is regulated by the specificity of Erk. The specificity of FAK is related to the determination of FAK and the specificity of FAK is related to the determination of FAK and the specificity of FAK. MAPK Scaffold protein binds to FAK N-terminal and FAK-Src complex formation. The Scaffold protein is activated by Y397F-FAK and the inactivation of Src is reduced by FAK and Scaffold protein. FAK is a MAPK Scaffold protein that regulates cell proliferation, cell differentiation, and cell movement.

项目成果

H.Miyamori: "Human Membrane Type-2 Matrix Metalloproteinase is defective in cell-associated activation of progelatinase A."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 796-800 (2000)

H.Miyamori：“人膜 2 型基质金属蛋白酶在原明胶酶 A 的细胞相关激活中存在缺陷。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 796-800 (2000)