膜型マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞運動極性 制御機構

膜型基质金属蛋白酶的细胞运动极性控制机制

• 批准号: 20013017
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013017/
• 关键词: MMP; ECM; 細胞運動; 浸潤; 極性; インテグリン; 情報伝達; 分解

がん細胞浸潤は細胞外マトリックス(ECM)分解と方向性を持った細胞運動誘導が協調的に制御され、かつシグナルの連続性が維持されて初めて成立する。がん細胞はECM由来の細胞運動誘導シグナルの連続性を確保するため、ECM分解酵素を用いて細胞外環境を調節している。本研究では膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)による細胞運動・浸潤時の極性形成と連続性維持への関与とその作用機序をインテグリン/FAK情報伝達経路を中心に解明し、がんの浸潤・転移機構の解明とその阻止に向けた標的分子の同定と薬剤開発を目標とする。MT1-MMPと細胞運動および浸潤極性イヌ腎上皮MDCK細胞やヒト乳癌MCF-7細胞のコラーゲンゲル培養において、MT1-MMPを発現させることによりFAKとERKのリン酸化が亢進することを明らかにした。このリン酸化の亢進は、MMP阻害剤処理や腫瘍細胞のMT1-MMPをsiRNAを用いてknockdownすることにより抑制された。また、MT1-MMP阻害はインテグリンαvβ3を介したc-Srcの活性化も抑制することも見出した。事実、Src阻害剤処理やsiRNAを用いたc-Srcのknockdownは、MT1-MMP活性に影響を与えずにFAKやERKのリン酸化を抑制した。c-Srcのエフェクター分子を検索したところ、コラーゲンゲル内においてPaxillinのknockdownがERK活性化と細胞増殖を抑制することが判明した。MT1-MMPとPaxillinの共発現はコラーゲンゲル内でのERK活性化を誘導した。MT1-MMPを発現している癌細胞の3次元コラーゲンゲル内増殖にはMT1-MMP活性に加えて、c-Srcの基質であるパキシリンが重要であることが判明した。MT1-MMPによる細胞増殖シグナル活性化の足場としてパキシリンが働いていることが期待される。

只有当细胞外基质（ECM）降解并且定向细胞运动诱导并保持信号连续性时，才能实现癌细胞侵袭。癌细胞使用ECM衍生的酶调节细胞外环境，以确保细胞运动信号的连续性。 This study focuses on the mechanism of action and mechanism of action by membrane-type matrix metalloprotease (MT1-MMP) in the formation of polarity during cell movement and invasion and the involvement of its polarity and maintenance during cell movement and invasion, as well as the mechanism of action, focusing on integrin/FAK signaling pathways, and the aim is to clarify the mechanism of cancer invasion and metastasis, identify target分子并开发药物以防止它。我们已经揭示了MT1-MMP的表达增加了MT1-MMP胶原蛋白凝胶培养物和细胞运动和侵入性极性犬肾上皮MDCK细胞和人类乳腺癌MCF-7细胞中FAK和ERK的磷酸化。通过治疗MMP抑制剂和使用siRNA在肿瘤细胞中敲低的MT1-MMP来抑制这种增加的磷酸化。我们还发现，MT1-MMP抑制也通过整合素αVβ3抑制了C-SRC的激活。实际上，使用SRC抑制剂治疗和siRNA抑制剂敲低C-SRC抑制了FAK和ERK的磷酸化，而不会影响MT1-MMP活性。当我们搜索C-SRC的效应分子时，我们发现Paxillin的敲低抑制了ERK激活和胶原蛋白凝胶中的细胞增殖。 MT1-MMP和Paxillin诱导的ERK激活的胶原蛋白凝胶的共表达。除MT1-MMP活性外，发现Paxillin是C-SRC的底物，对于三维胶原蛋白凝胶中表达MT1-MMP的癌细胞的生长至关重要。预计帕西林会充当MT1-MMP细胞增殖信号激活的支架。

项目成果

Activation of matrix metalloproteinase-2(MMP-2)by membrane type 1 matrix metalloproteinase through an artificial receptor for nro-MMP-2 generates active MMP-2

1 型膜基质金属蛋白酶通过 nro-MMP-2 人工受体激活基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)，生成活性 MMP-2

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Research 68
• 作者: Y. Nishida (他5名;4番目)
• 通讯作者: 4番目)

Cathepsin G induces E-cadherin-mediated tight cell-cell adhesion in MCF-7 human breast cancer cells

组织蛋白酶 G 在 MCF-7 人乳腺癌细胞中诱导 E-钙粘蛋白介导的紧密细胞粘附

• 发表时间: 2010
• 期刊: Mediators of Inflammation (印刷中)
• 作者: T.Kudo;他5名、3番目
• 通讯作者: 他5名、3番目

MT1-MMPはFAkとERKを介して細胞浸潤と増殖を誘導する

MT1-MMP通过FAk和ERK诱导细胞侵袭和增殖

• 发表时间: 2008
• 作者: 滝野隆久;佐藤博
• 通讯作者: 佐藤博

MT1-MMPによる浸潤性増殖誘導

MT1-MMP 诱导侵袭性增殖

• 发表时间: 2009
• 作者: 滝野隆久;佐藤博
• 通讯作者: 佐藤博

The scaffold protein c-Jun NH2-terminal kinase-associated leucine zipper protein regulates cell migration through interaction with the G protein Gα13

支架蛋白 c-Jun NH2 末端激酶相关亮氨酸拉链蛋白通过与 G 蛋白 Gα13 相互作用调节细胞迁移

• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of Biochemistry 144
• 作者: D.Gantulga(他6名;4番目)
• 通讯作者: 4番目)