癌細胞浸潤における細胞運動とMT-MMPの協調的制御機構の解析

细胞运动与MT-MMP协同调控癌细胞侵袭机制分析

• 批准号: 15024225
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024225/
• 关键词: 細胞外マトリックス; 細胞運動; 細胞浸潤; MT-MMP; インテグリン; 情報伝達; MAPK

細胞外マトリックス分解と細胞運動が協調的に作用して癌の浸潤・転移が成立するが、その協調的制御機構については不明な点が多い。そこで本研究ではMT1-MMPの細胞運動における役割を解析した。HT1080細胞をI型コラーゲン上に接着させることでERK活性化、MMP-2活性化、MT1-MMP活性発現、細胞運動が誘導され、MT1-MMPの過剰発現は細胞運動およびERK活性化の亢進を誘導した。MMP阻害剤とMEK(MAPKK)阻害剤によりこの細胞運動とERK活性化は抑制され、活性型MEK発現により誘導される細胞運動とMMP-2の活性化はMMP阻害剤で抑制された。また、MT1-MMPのヘモペキシンドメインの過剰発現はI型コラーゲンによるERK活性化、MMP-2活性化、細胞運動を抑制した。これらの結果からI型コラーゲンによるERK活性化とMT1-MMP活性発現誘導間の正のフィードバック機構の存在が明らかとなった。また、本研究では4回膜貫通型分子CD63がMT1-MMPと結合し、MT1-MMPのリソゾームでの分解を促進することでMT1-MMP活性を負に制御すること、MT1-MMPが細胞膜接着分子Syndecan 1を切断することで細胞運動を制御していることも見出した。本研究ではインテグリン/FAK/p130^<cas>による細胞運動誘導情報伝達機構におけるアダプター分子Crkの役割も解析した。CrkIIは221番チロシンがリン酸化されるとSH2ドメインを介して分子内結合し、アダプター分子としての活性を失う。この221番リン酸化チロシンを脱リン酸化酵素の一つPTP1Bが脱リン酸化することが細胞運動亢進に重要であることを本研究で証明した。また、負の制御を受けないCrkIIのスプライシング変異体であるCrkIの発現が脳腫瘍組織で亢進しており、細胞におけるCrkI発現がP130^<cas>のリン酸化、Akt活性化を誘導することで細胞運動・浸潤能を増強させることも見出した。

The role of extracellular antigens in the decomposition of cytokines and the role of cellular coordination in cancer infiltration and the establishment of antigens, the control mechanism of the coordination of extracellular and extracellular molecules, the number of unknown points is too many. The purpose of this study is to analyze the behavior of MT1-MMP cells in this study. The activation of ERK, the activation of MMP-2, the detection of MT1-MMP activity, the activation of cytokines, the activation of ERK and the activation of ERK were detected in the supernatant of HT1080 cells. MMP blocked cell MEK (MAPKK), blocked cell activity of ERK, inhibited activity of ERK, active MEK showed that activation of cell cycle led to activation of MMP-2, inhibition of MMP, inhibition of cell activity. The activation of ERK, the activation of MMP-2, and the inhibition of cellular activity were detected in patients with chronic hepatitis B. the activity of ERK was activated, the activity of MMP-2 was activated, and the activity of cell was inhibited. The results showed that the activation of ERK and MT1-MMP activity showed that there was a positive detection of the presence of an active MT1-MMP in the monitoring machine. In this study, 4-loop membrane-mediated molecular CD63-MT1-MMP binding, MT1-MMP-mediated cell membrane cleavage and Syndecan-1 cleavage of cell membrane were used to control the activity of MT1-MMP, and the cell membrane of DNA was cut off by the molecule Syndecan. The purpose of this study is to analyze the information of the cell movement of the lt;cas> cell in this study. The mechanism has been used to analyze the molecular Crk of the lt;cas> gene. CrkII was used to acidify SH2 and to induce intramolecular binding and molecular inactivation. In this study, PTP1B was used to remove acidified enzymes, acidified enzymes, cytopathic acid, and so on. In this paper, we study the effect of CrkII and CrkI on the activation of P130 ^ & lt;cas> phosphorylation, and the activation of Akt leads to the enhancement of the activity of DNA in the cells.

项目成果

Endo, K., et al.: "Cleavage of syndecan-1 by membrane-type matrix metalloproteinase-1 stimulates cell migration."J.Biol.Chem.. 278. 40764-40770 (2003)

Endo, K., 等人：“膜型基质金属蛋白酶-1 裂解 syndecan-1 会刺激细胞迁移。”J.Biol.Chem.. 278. 40764-40770 (2003)

Takino, T., et al.: "Membrane-type1 matrix metalloproteinase regulates collagen-dependent mitogen-activated protein/extracellular signal-related kinase activation and cell migration."Cancer Research. 64. 1044-1049 (2004)

Takino, T. 等人：“膜 1 型基质金属蛋白酶调节胶原依赖性丝裂原激活蛋白/细胞外信号相关激酶激活和细胞迁移。”癌症研究。

Takino, T., et al.: "Tyrosine phosphorylation of the CrkII adaptor protein modulates cell migration."J. Cell Science. 116. 3145-3155 (2003)

Takino, T. 等人：“CrkII 接头蛋白的酪氨酸磷酸化可调节细胞迁移。”

Takino, T., et al.: "Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/Metastin by matrix metalloproteinases."Oncogene. 22. 4617-4626 (2003)

Takino, T., et al.：“基质金属蛋白酶对转移抑制基因产物 KiSS-1 蛋白/转移蛋白的切割。”癌基因。

Takino, T., et al.: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 304. 160-166 (2003)

Takino, T., 等人：“四跨膜蛋白 CD63 促进膜型 1 基质金属蛋白酶的靶向和溶酶体蛋白水解。”Biochem.Biophys.Res.Commun. 304. 160-166 (2003)