がん浸潤における細胞運動とMMP発現の協調的制御機構の解析

肿瘤侵袭过程中细胞运动与MMP表达协同调控机制分析

• 批准号: 13216039
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216039/
• 关键词: インテグリン; 細胞運動; FAK; JSAPI; MMP

FAKはファイブロネクチン刺激によりErkおよびJNKを活性化する。このMAPK活性化は細胞増殖、細胞分化、細胞運動の制御に必要である。最近同定されたMAPKのScaffold protein(JSAP1)はMAPK、MAPKK、MAPKKKと結合することでJNK活性化の足場として反応を促進する。一方でErk活性化に対しては抑制的に働きシグナル伝達の特異性を規定する因子であると考えられる。(結果)インテグリン/FAKを介した情報伝達系におけるJSAP1の役割を検討した。JSAP1はFAKのN-末端と結合し、FAK-Src複合体形成にともないFAKへの結合増大、チロシンリン酸化されることが分かった。このJSAP1のチロシンリン酸化はY397F-FAK変異体の発現やSrcの不活性化により減少し、細胞をファイブロネクチンで刺激することでも誘導された。また、JSAP1を発現させることによりファイブロネクチン上でのcell spreadingが亢進され、この作用にはJSAP1のチロシンリン酸化が必要であった。以上の結果、FAKがJSAP1を細胞接着斑にリクルートし、Srcがチロシンリン酸化し、cell spreadingを亢進するものと考えられた。FAKはJSAP1を介してより選択的にMAPKを制御し、細胞増殖、細胞分化、細胞運動を調節していると考えられる。(考察)ファイブロネクチンによる細胞刺激はインテグリンの集積とFAKの自己リン酸化を引き起こす。この自己リン酸化はSrcおよびPI-3 kimaseとの複合体形成だけでなく、p130casなどの多くの情報伝達分子のリン酸化、集積を誘導する。この結果MAPKおよびPI-3 kinaseの活性化を惹起し、cell spreadingや細胞運動を誘導すると考えられる。本研究でFAK/Src複合体とJSAP1の関与を証明できたことはFAKがJSAP1を細胞接着斑にリクルートすることでより選択的にMAPKを制御し、細胞増殖、分化、運動などの機能を調節している可能性を示唆している。JSAP1のファイブロネクチン上でのcell spreadingを亢進する作用がMAPKの活性化とどの様な関係にあるのか、またどの分子との会合がcell spreadingの亢進に必要なのか、細胞運動およびMMP活性発現に対する作用も検討する予定である。

FAK is activated by the activation of Erk and JNK. MAPK activation is necessary for cell proliferation, cell differentiation, and cell movement control. Recently, MAPK Scaffold protein(JSAP1) has been identified as a promoter of MAPK, MAPKK, MAPKKK binding and JNK activation. The activity of Erk is regulated by the specificity of Erk. (Results) JSAP1 service search was conducted for information search system in JSAP1. JSAP1 binds to FAK N-terminal and FAK-Src complex formation. This JSAP1 protein is activated by Y397F-FAK protein and is induced by Src inactivation. JSAP1 was developed in 1998 and the cell spreading on JSAP1 was enhanced in 1998. The above results, FAK and JSAP1 cell adhesion test, Src and cell spreading test FAK regulates MAPK regulation, cell proliferation, cell differentiation, and cell movement through JSAP1. (Investigation) Cell stimulation, aggregation and self-acidification of FAK p130 case-induced acidification and aggregation of multiple information molecules As a result, activation of MAPK and PI-3 kinases, cell spreading, and induction of cell movement were investigated. This study demonstrates the relationship between FAK/Src complex and JSAP1 and the possibility of regulating the function of MAPK in cell proliferation, differentiation and movement. JSAP1 cell spreading on the cell surface is stimulated by MAPK activation, and the interaction between MAPK and MMP activity is discussed.

项目成果

N.Nakada: "Suppression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MMP)-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product, N-Tes"Cancer Research. 61. 8896-8902 (2001)

N.Nakada：“睾丸 3 及其剪接变异基因产物 N-Tes 抑制膜 1 型基质金属蛋白酶 (MMP) 介导的 MMP-2 激活和肿瘤侵袭”癌症研究。

D.Kita: "Expression of dominant negative form of Ets-1 suppresses fibronectin-stimulated cell adhesion and migration through down-regulation of integrin α5 expression in U251 glioma cell line"Cancer Research. 61. 7985-7991 (2001)

D.Kita：“Ets-1 的显性失活形式的表达通过下调 U251 神经胶质瘤细胞系中整合素 α5 的表达来抑制纤连蛋白刺激的细胞粘附和迁移”癌症研究 61. 7985-7991 (2001)。

H.Miyamori: "Claudin promotes activation of pro-matrix metalloproteinase-2 mediated by membrane-type matrix metalloproteinases"J. Biol. Chem.. 276. 28204-28211 (2001)

H.Miyamori：“Claudin 促进膜型基质金属蛋白酶介导的前基质金属蛋白酶-2 的激活”J。

Y.Yoneruma: "Membrane-type 1 matrix metalloproteinase enhances lymph node metastasis of gastric cancer"Clin. Exp. Metastasis. 18. 321-327 (2000)

Y.Yoneruma：“膜1型基质金属蛋白酶增强胃癌淋巴结转移”Clin。