癌浸潤における細胞運動とMT-MMPの協調的制御機構の解析

肿瘤侵袭过程中细胞运动与MT-MMP协同控制机制分析

• 批准号: 14028025
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028025/
• 关键词: 細胞運動; 浸潤; MMP; 分解酵素; 細胞外マトリックス; 情報伝達機構

Focal adhesion kinase(FAK)によるmitogen-activated protein kinase(MAPK)活性化は細胞増殖、細胞分化、細胞運動の制御に必須であることが知られている。我々はインテグリン-FAKを介したシグナル伝達系におけるMAPKのScaffold proteinであるJun N-terminal protein kinase(JNK)/stress-activated protein kinase-associated protein 1(JSAP1)の役割を検討した。その結果、JSAP1はFAKのN-末端と結合し、FAK-Src複合体のSrcによりチロシンリン酸化された。このJSAP1のチロシンリン酸化は細胞をファイブロネクチン上に接着させることでも誘導され、JSAP1発現細胞はファイブロネクチン上でのcell spreadingが亢進した。JSAP1によるcell spreadingの亢進にはJSAP1のチロシンリン酸化とFAKとの結合が必要であった。FAKはJSAP1を細胞接着斑にリクルートすることでより選択的にMAPKを制御し、細胞増殖・運動などの機能を調節している可能性が示された。細胞外マトリックスで誘導されるJNKの活性化に深く関与するアダプター分子CrkIおよびCrkIIのグリオーマにおける発現と細胞運動・浸潤に対する役割を検討した。crkIのmRNA発現はグリオーマ組織の非腫瘍部位、腫瘍部位で発現していたのに対し、そのスプライシングバリアントであるcrkI mRNAは腫瘍部位特異的に発現していた。CrkI遺伝子導入細胞は高い細胞運動能、浸潤能を示した。グリオーマにおけるcrkI mRNA発現は細胞運動能の亢進、細胞間接着の減弱、N-カドヘリン非依存的Akt活性化を誘導することで悪性度と深く関連していると考えられた。MT1-MMPががん抑制遺伝子KiSS-1 protein/Metastinを切断すること、4回膜貫通型蛋白CD63がMT1-MMPの活性を制御することも報告した。

众所周知，通过局部粘附激酶（FAK）激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）对于控制细胞增殖，细胞分化和细胞运动至关重要。我们研究了6月N末端蛋白激酶（JNK）/应力激活蛋白激酶相关蛋白1（JSAP1）的作用，MAPK的支架蛋白在整合素-FAK介导的信号系统中。结果，JSAP1与FAK的N末端结合，并被FAK-SRC复合物的SRC磷酸化。通过细胞粘附到纤连蛋白上，JSAP1的这种酪氨酸磷酸化也被诱导，而表达JSAP1的细胞会增加细胞在纤连蛋白上的扩散。通过JSAP1增加细胞扩散需要将JSAP1酪氨酸磷酸化与FAK结合。已经表明，FAK可以通过募集JSAP1对细胞粘附并调节诸如细胞增殖和运动等功能，从而更有选择地调节MAPK。调整细胞外基质诱导的JNK的激活，在神经胶质瘤中，辅助分子CRKI和CRKII的作用以及它们在细胞运动和侵袭中的作用。虽然在神经胶质瘤组织中的非肿瘤部位和肿瘤部位表达CRKI mRNA表达，但其剪接变体CRKI mRNA在肿瘤部位特别表达。 CRKI转染的细胞表现出高细胞运动性和侵入性能力。据认为，神经胶质瘤中的CRKI mRNA表达通过诱导细胞运动，细胞 - 细胞粘附的衰减和N-钙粘着蛋白非依赖性AKT激活而与恶性肿瘤有着与恶性相关。我们还报道了MT1-MMP裂解癌症抑制基因KISS-1蛋白/转基因，并且四跨膜蛋白CD63调节MT1-MMP的活性。

项目成果

T.Takino, K.Yoshioka, H.Miyamori, K.M.Yamada, H.Sato: "A scaffold protein in the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway is associated with focal adhesion kinase and tyrosine-phosphorylated"Oncogene. 21. 6488-6497 (2002)

T.Takino、K.Yoshioka、H.Miyamori、K.M.Yamada、H.Sato：“c-Jun N 末端激酶信号通路中的支架蛋白与粘着斑激酶和酪氨酸磷酸化”癌基因相关。

T.Takino, H.Miyamori, N.Kawaguchi, T.Uekita, M.Seiki, H.Sato: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase"Biochem.Biophys.Res.Commun.. (印刷中). (2003)

T.Takino、H.Miyamori、N.Kawaguchi、T.Uekita、M.Seiki、H.Sato：“四跨膜蛋白 CD63 促进膜型 1 基质金属蛋白酶的靶向和溶酶体蛋白水解”Biochem.Biophys.Res.Commun.（ （正在出版）（2003）。

T.Takino, H.Miyamori, M.Seiki, H.Sato 他4名(1番目): "Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/Metastin by matrix metallo-proteinases"Oncogene. (印刷中). (2003)

T.Takino、H.Miyamori、M.Seiki、H.Sato 和其他 4 人（第 1 次）：“基质金属蛋白酶对转移抑制基因产物 KiSS-1 蛋白/Metastin 的切割”（出版中）。

T.Takino, M.Nakada, H.Miyamori, J.Yamashita, KM.Yamada, H.Sato: "CrkI adaptor protein modulates cell migration and invasion in glioblastoma"Cancer Research. (印刷中). (2003)

T.Takino、M.Nakada、H.Miyamori、J.Yamashita、KM.Yamada、H.Sato：“CrkI 接头蛋白调节胶质母细胞瘤中的细胞迁移和侵袭”癌症研究（2003 年）。