がん浸潤の細胞運動と細胞外マトリックス分解機構の解析

癌症侵袭过程中细胞运动和细胞外基质降解机制分析

• 批准号: 16022227
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022227/
• 关键词: 細胞外マトリックス; 細胞運動; 情報伝達; 浸潤; MT-MMP; MAPK; JNK; インテグリン

細胞外マトリックス分解と細胞運動が協調的に作用してがんの浸潤・転移が成立する。この協調作用は細胞運動の極性形成と密接に関与していると考えられる。本研究ではMT1-MMPおよびJNK情報伝達経路の構成分子とJNK結合分子の細胞運動における役割を調べた。ヒト線維肉腫細胞株HT1080をI型コラーゲン上に接着させることによりERK活性化、MMP-2活性化、MT1-MMP活性発現、細胞運動が誘導された。HT1080細胞におけるMT1-MMPの過剰発現は細胞運動およびERK活性化を亢進した。この細胞運動とERK活性化はMMP阻害剤とMEK阻害剤により抑制され、活性型MEK発現により誘導される細胞運動とMMP-2の活性化はMMP阻害剤でともに抑制された。また、MT1-MMPを遺伝導入した上皮細胞をコラーゲン上で培養し上皮細胞成長因子で刺激すると、対照細胞に比べてERK活性化が亢進することが判明した。上皮細胞増殖因子により誘導される細胞運動におけるMT1-MMP活性の役割を現在検討中である。MT1-MMPは恐らく細胞接着斑形成に関与することでI型コラーゲン上における上皮細胞増殖因子の情報伝達経路に影響を及ぼしていると考えられる。JNK足場蛋白であるJSAP1のグリオーマ細胞株における発現はFAKの活性化を導き、その結果p130Casのリン酸化を誘導した。この結果と一致してJSAP1発現はフィブロネクチン刺激によるJNK活性化を亢進した。さらにJSAP1発現はフィブロネクチン上におけるJNK依存的細胞運動を誘導し、JNK結合部位を欠失したJSAP1変異体では細胞運動・JNK活性化誘導は認められなかった。JSAP1mRNAの発現はグリオーマ細胞株の運動能、ヒト脳腫瘍の悪性度と相関して上昇していた。以上のことからJSAP1は悪性腫瘍の浸潤・転移能獲得に関与していると考えられた。

Extracellular decomposition and cell movement are coordinated. This coordination is related to the polarity formation of cell movement and close contact. In this study, MT1-MMP and JNK signaling pathway components and JNK-binding molecules are involved in the regulation of cell movement. Cell line HT1080 is characterized by ERK activation, MMP-2 activation, MT1-MMP activity, and induction of cell movement. HT1080 cells were activated by MT1-MMP, and the cell movement and ERK activity were increased. The cell movement and MMP-2 activation are inhibited by MEK inhibitors and MEK inhibitors. It was found that MT1-MMP gene was introduced into epithelial cells and stimulated by epithelial growth factor in culture, and ERK activity was increased in irradiated cells. Epithelial cell growth factor induced cell movement, MT1-MMP activity, and gene expression. MT1-MMP is involved in the formation of cell adhesion plaques and the role of type I epithelial growth factors in the signaling pathway. JNK podoprotein expression in JSAP1 cells was induced by p130Cas and FAK activation. The results were consistent with JSAP1 findings and JNK activation. JSAP1 is found to induce JNK-dependent cell movement, JNK-binding site is lost, and JSAP1 is found to induce JNK activation. The expression of JSAP1 mRNA was correlated with the increase of cell motility and tumor differentiation. JSAP 1 can be used to treat inflammatory diseases.

项目成果

Cleavage of apolipoprotein E by membrane-type matrix metalloproteinase-1 abrogates suppression of cell proliferation

• DOI: 10.1093/jb/mvi009
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Aoki, T;Sato, D;Sato, H
• 通讯作者: Sato, H

Cleavage of lumican by membrane-type matrix metalloproteinase-1 abrogates this proteoglycan-mediated suppression of tumor cell colony formation in soft agar

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-04-1038
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Li, YY;Aoki, T;Sato, H
• 通讯作者: Sato, H

Membrane type 1 matrix metalloproteinase regulates collagen-dependent mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase activation and cell migration.

1 型膜基质金属蛋白酶调节胶原依赖性丝裂原激活蛋白/细胞外信号调节激酶激活和细胞迁移。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Res. 64
• 作者: Takino;T.;Miyamori;H.;Watanabe;Y.;Yoshioka;K.;Seiki;M.;^*Sato;H.
• 通讯作者: H.

Increased matrix metalloproteinase-2 and membrane type 1 matrix metalloproteinase activity and expression in heterotopically transplanted murine tracheas.

• DOI: 10.1016/s1053-2498(03)00112-8
• 发表时间: 2004-02
• 期刊: The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation
• 作者: N. Inaki;Y. Tsunezuka;K. Kawakami;Hiroshi Sato;T. Takino;M. Oda;G. Watanabe

Anti-metastatic effect of capecitabine on human colon cancer xenografts in nude mouse rectum

卡培他滨对人结肠癌裸鼠直肠移植瘤的抗转移作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: International Journal of Cancer 112
• 作者: Ninomiya I