オピオイド受容体細胞内情報伝達と小胞体ストレス

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オピオイド受容体 (MOP) は7回膜貫通型の複雑な構造を持ち、その立体構造の形成、細胞表面への輸送には小胞体機能が深く関与している。小胞体機能不全によって細胞内情報伝達の変化が生じ、MOP発現神経細胞のオピオイド刺激による細胞内情報伝達も影響を受ける可能性がある。小胞体機能を補完する小胞体化学シャペロンの投与は、小胞体ストレス反応の抑制、細胞内情報伝達の正常化、小胞体での機能的なMOPの立体構造の形成、細胞表面への輸送の促進を通じて, MOP発現神経細胞が関与する上行性痛覚伝達系と下行性疼痛抑制系の機能不全を解消して、オピオイド耐性や痛覚過敏を改善する可能性がある。本研究と並行して、実際にオピオイド投与によってオピオイド耐性や痛覚過敏が臨床的に観察されるかどうかを、倫理委員会の承認後にRCT臨床研究として行なっている。臨床的には通常の全身麻酔に投与する量のオピオイド投与によって、手術終了直後からオピオイド誘発性痛覚過敏が観察された。手術後の疼痛には手術侵襲に加えて、手術中に投与されたオピオイド製剤による、オピオイド誘発性痛覚過敏が関与していることが示唆された。本研究ではさらに、オピ オイドによる痛覚過敏の分子機構を培養細胞と遺伝子変異マウスを用いて、次世代シークエンサー技術による遺伝子解析やタンパク質のウエスタンブロットなどの分子生物学的解析を行なっている。野生型培養細胞SH-SY5Y細胞では、オピオイド受容体刺激による小胞体ストレス関連タンパク質の変化が観察されている。 また、野生型マウスでは、小胞体化学シャペロンの投与によって、オピオイドによる痛覚過敏が緩和される結果を得ている。今後培養細胞や小胞体分子シャペロン遺伝子変異マウスを用いて、 オピオイドによる痛覚過敏や耐性形成が実小胞体機能とどのように関連するのかをさらに検討する。