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小胞体とゴルジ体間の小胞輸送の障害による心筋症発症機構の解明

阐明内质网和高尔基体之间囊泡运输受损引起的心肌病的机制

基本信息

批准号：
16044207
负责人：
青江知彦
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16044207/
关键词：
quality control 小胞体蛋白質 KDEL受容体心筋症

项目摘要

分泌蛋白、膜蛋白は小胞体で成熟し細胞内に分泌輸送されて機能を発現する。虚血、低酸素、毒物や遺伝子変異などにより異常蛋白が小胞体に集積すると小胞体ストレス反応が起こり、異常な蛋白は分解処理される。我々はKDEL受容体が、ゴルジ体から小胞体への逆輸送を担うCOPI小胞輸送の制御機構であると共に、小胞体quality control機構の重要な要素でもあることを培養細胞で示して来た。そこで、個体におけるKDEL受容体によるゴルジ体から小胞体への逆行性輸送の意義を明らかにするために、輸送が制限された、変異KDEL受容体発現トランスジェニックマウスを作製した。変異KDEL受容体マウスでは生後10数週を経てから心不全を発症するものが現れた。心室腔の拡大や心重量の増加も見られ、組織所見で心筋細胞に大小不動、空胞変性が見られた。また、TUNEL染色により心筋細胞死が観察された。心不全症状を呈していない変異マウスにおいても、摘出心標本による機能測定から左室の収縮力低下、また、パッチクランプ法によってCaイオンチャネルの機能低下が認められた。電子顕微鏡による観察では、小胞体の分画と考えられる部分に異常な凝集物の集積を認めた。ウエスタンブロット法によれば、変異マウス心筋細胞にはユビキチン化蛋白、CHOPの集積を認めた。こうした所見から、ゴルジ体から小胞体への逆行性輸送の障害によって小胞体quality control機構が障害され、心筋細胞に異常な蛋白質が蓄積され、小胞体ストレス反応から細胞死が誘導され、拡張型心筋症が発症したと考えられた。これらの解析から、個体レベルでもKDEL受容体によるゴルジ体から小胞体へのCOPI逆輸送は小胞体quality control機構に重要であると共に、心疾患にも神経変性疾患で想定されているのと同様に小胞体ストレス反応が関与し得る事が示唆された。

Secreted proteins and membrane proteins are secreted and transported within the cell after their maturity in the small cell bodies, and their functions are clearly demonstrated. Blood deficiency, hypoacidemia, poisonous substances, abnormal proteins, small cells, accumulation of small cells, reaction of small cells, decomposition and treatment of abnormal proteins. 々はKDEL acceptor が、ゴルジ体からsmall cell body へのcounter-transport を灆COPI small cell transport のcontrol mechanism であると公に、small cell quality An important element of the control mechanism is how the cells are cultured and how they are displayed.そこで, individual におけるKDEL receptor によるゴルジ体からsmall cell body へのmeaning of retrograde transport を明らかにするために、Transportation restriction された、剉different KDEL receptor 発appear トランスジェニックマウスをproduced した. The abnormal KDEL receptor, Masako, developed heart insufficiency and congenital syndrome 10 weeks after birth. The ventricular cavity is enlarged, the heart weight is increased, the size of the myocardial cells in the tissue is unchanged, and the empty cells are empty.また, TUNEL staining and によりcardiac cell death were observed. Symptoms of cardiac insufficiency are present, and heart specimens are removed and left ventricular function is measured. Low contractility, low function of the パッチクランプ法によってCaイオンチャネルのlow function. Electron microscopy can be used to detect and detect abnormal agglomerates.ウエスタンブロット法によれば, 変different マウスcardiac cell にはユビキチン化protein, CHOPのassembleをcognitionめた.こうしたSeeing から、ゴルジ体から小cell へのRetrograde transport のobstacle によってsmall cell quality It controls the mechanism of damage, the accumulation of abnormal protein in cardiomyocytes, the induction of cell death by small cell body reaction, and the test of tensile cardiomyopathy.これらのANALYSISから、Individual レベルでもKDEL Receiver によるゴルジ体から Small Cell Body へのCOPI Reverse Transport は Small Cell Quality It is important to control the mechanism of public health and the concept of heart disease and neurological diseases.されているのと同様に小码体ストレス Reflection and 応が are related to し得る事がshows instigation された.