心不全に対する新たな治療法の開発

开发心力衰竭新疗法

基本信息

批准号：
17659078
负责人：
青江知彦
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

小胞体機能が虚血、再灌流、低栄養、低酸素、スーパーオキシド、毒物などの外界からの侵襲や遺伝子変異によって阻害されると、小胞体内に折り畳み構造の異常な蛋白質が蓄積し、分子シャペロンの産生増加、蛋白合成の抑制、異常蛋白質の分解、細胞死といった小胞体ストレス反応が起こる。近年こうした小胞体ストレス反応が神経変性疾患や躁鬱病、糖尿病を始めとする種々の疾患に関与している事が示唆されている。我々は、KDEL受容体による逆行性輸送が小胞体ストレス反応に重要であり、それが障害されると細胞は侵襲に弱くなる事を培養細胞で示して来たが、最近変異KDEL受容体を発現するトランスジェニックマウスを作製し、実際にin vivoでもKDEL受容体が小胞体ストレス反応、小胞体qualitycontrolに重要であり、KDEL受容体によるゴルジ体から小胞体への逆行輸送の障害によって、心筋細胞に異常蛋白が蓄積し、小胞体ストレス反応、細胞死が誘発され、心筋症が発症する事を報告した(MCB24,P8007-17,2004、医学のあゆみ216、P886-889,2006)。我々はKDEL受容体の機能を強化する事で、小胞体quality controlの能力が高まり異常蛋白の心筋細胞への蓄積が減少し、心筋のストレスに対する抵抗性を高める事になる、即ち、心不全に対する治療になるのではないかと考えた。そこで正常KDEL受容体発現マウスの心筋細胞を形態学的に、また生化学的に解析した。正常KDEL受容体発現マウスの心筋細胞では老化に伴うユビキテン化異常タンパク質の蓄積が少なく、電子顕微鏡所見でも微細構造が若年マウスと同様に良く保存されていた。また、正常KDEL受容体あるいは輸送変異KDEL受容体が発現するトランスジェニックマウスの腹部大動脈を縮窄し心臓に圧負荷を加えたところ、正常KDEL受容体トランスジェニックマウスの方が圧負荷に抵抗性がある傾向が見られた。現在正常KDEL受容体遺伝子アデノウイルスベクターを作製途上であり、今後、正常マウス正常KDEL受容体を過剰発現させ圧負荷を加えた場合の心筋細胞障害が緩和されるかどうか検討する。

当内质网状功能受到外部入侵的抑制，例如缺血，再灌注，营养不良，缺氧，超氧，超氧化物，毒素或遗传突变，具有折叠结构异常的蛋白质会在内质网中积累，从而导致腹膜抑制作用的生产，诸如腹膜抑制作用，造成了跨性别的网状抑制作用。异常蛋白质和细胞死亡的降解。近年来，有人提出这些内质网应激反应参与了多种疾病，包括神经退行性疾病，躁狂抑郁症和糖尿病。我们已经在培养的细胞中显示了KDEL受体逆转的转运对于内质网应激反应很重要，并且如果这种反应受损，细胞将变得容易侵入性。这种异常的蛋白质在心肌细胞中积累，诱导内质网应激反应和细胞死亡，导致心肌病（MCB24，P8007-17，2004，Medicine no Ayumi216，P886-889，2006）。我们认为，通过增强KDEL受体的功能，内质网质量控制的能力会增加，从而减少异常蛋白质在心肌细胞中的积累，从而增加对心肌应激的耐药性，换句话说，这可能是心力衰竭的治疗方法。因此，对表达正常KDEL受体的小鼠的心肌细胞进行形态和生化分析。正常KDEL受体表达小鼠的心肌细胞几乎没有与衰老相关的泛素化异常蛋白的积累，并且在电子显微镜中，微观结构保存得很好，就像年轻小鼠一样。此外，当表达正常KDEL受体或转运突变体KDEL受体的转基因小鼠的腹主动脉变高并向心脏施加压力载荷时，正常的KDEL受体受体转基因小鼠倾向于对压力负荷更具耐药性。目前，我们目前正在为正常的KDEL受体基因创建腺病毒载体，我们将研究当正常小鼠正常KDEL受体过表达并加载压力时，我们将调查是否会减轻心肌细胞损伤。