哺乳類ポリコーム群による細胞増殖と細胞死制御の分子機序

哺乳动物多梳调控细胞增殖和细胞死亡的分子机制

基本信息

批准号：
14028011
负责人：
青江知彦
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028011/
关键词：
ポリコーム群クロマチンプログラム細胞死 Hox Mel-18

项目摘要

ポリコーム群タンパクのひとつであるScmh 1を、Mph2/Edr2に結合するタンパクとして同定した。Scmh 1は、ショウジョウバエ・Sex comb on midleg(scm)のほ乳類ホモログであり、N端のmbtリピートとC端のSPMドメインにより特徴付けられ、Mph2/Edr2とはSPMドメインを介して結合する。Scmh 1の機能を明らかにするために、その欠損マウスを作成した。Scmh 1欠損マウスにおいては、中軸骨格系の後方化が観察された他、約半数のマウスにおいてオスの不妊が見られた。この不妊は、減数分裂前期におこる精子の品質管理に必須とされるプログラム細胞死の顕著な亢進によるものであることを示した。このプログラム細胞死の亢進は、がん抑制遺伝子であるInk4aの転写抑制の解除とそれにひき続いておこるp53の活性化によることを示した。これらの実験事実は、ポリコーム群によるInk4a遺伝子座のクロマチン構造の制御が、精細胞におけるプログラム細胞死に重大なインパクトを与えることを示した。そして、Ink4a遺伝子座は、精細胞におけるプログラム細胞死の感受性を決める、精子の品質管理のためのセンサー遺伝子座としても位置付けうる可能性が強く示された。また、Scmh 1を欠損した胎児性繊維芽細胞を用いて、Ink4a遺伝子座の抑制を介した細胞老化の抑制及びセントロメアへの結合を介した染色体の安定性の制御に必要であることを明らかにした。

SCMH 1是Polycomb基团蛋白之一，被鉴定为与MPH2/EDR2结合的蛋白质。 SCMH 1是Midleg（SCM）上果蝇性梳子的哺乳动物同源物，其特征是N末端MBT重复和C末端SPM域，通过SPM域结合了MPH2/EDR2。为了揭示SCMH 1的功能，创建了其缺陷的小鼠。在SCMH 1缺陷小鼠中，观察到逆行骨骼系统，并且在大约一半的小鼠中观察到雄性不育症。这种不育被证明是由于程序性细胞死亡的显着增加，这对于减数分裂预言期间发生的精子质量控制至关重要。这种增加的细胞死亡显示出是由癌症抑制基因Ink4a的转录抑制和随后的p53激活引起的。这些实验事实表明，Polycomb组对INK4A基因座的染色质结构的调节对精子细胞中程序性细胞死亡的影响很大。还强烈表明，Ink4a基因座也可以作为用于精子质量控制的传感器基因座，这决定了精子细胞中编程细胞死亡的敏感性。此外，我们证明，有必要通过抑制Ink4a基因座并通过与中心粒结合来抑制细胞衰老。