哺乳類ポリコーム群による細胞増殖と細胞死制御の分子機序

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ポリコーム群タンパクのひとつであるScmh 1を、Mph2/Edr2に結合するタンパクとして同定した。Scmh 1は、ショウジョウバエ・Sex comb on midleg(scm)のほ乳類ホモログであり、N端のmbtリピートとC端のSPMドメインにより特徴付けられ、Mph2/Edr2とはSPMドメインを介して結合する。Scmh 1の機能を明らかにするために、その欠損マウスを作成した。Scmh 1欠損マウスにおいては、中軸骨格系の後方化が観察された他、約半数のマウスにおいてオスの不妊が見られた。この不妊は、減数分裂前期におこる精子の品質管理に必須とされるプログラム細胞死の顕著な亢進によるものであることを示した。このプログラム細胞死の亢進は、がん抑制遺伝子であるInk4aの転写抑制の解除とそれにひき続いておこるp53の活性化によることを示した。これらの実験事実は、ポリコーム群によるInk4a遺伝子座のクロマチン構造の制御が、精細胞におけるプログラム細胞死に重大なインパクトを与えることを示した。そして、Ink4a遺伝子座は、精細胞におけるプログラム細胞死の感受性を決める、精子の品質管理のためのセンサー遺伝子座としても位置付けうる可能性が強く示された。また、Scmh 1を欠損した胎児性繊維芽細胞を用いて、Ink4a遺伝子座の抑制を介した細胞老化の抑制及びセントロメアへの結合を介した染色体の安定性の制御に必要であることを明らかにした。