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小胞体ストレス反応の分子機構の解析

内质网应激反应的分子机制分析

基本信息

批准号：
14657383
负责人：
青江知彦
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

小胞体ストレス蛋白質BiPはカルシウムイオン依存性に小胞体に貯留しているが、一部は分泌される。BiPのカルボキシ末端にはKDELアミノ酸配列があり、小胞体から分泌されるとゴルジ体で膜蛋白KDEL受容体によって再び小胞体に逆輸送される。また、異常な蛋白が集積すると単に小胞体に留まるのではなく、小胞体ストレス蛋白質BiPと共にゴルジ体へ分泌されて、KDEL受容体を活性化し、小胞体に再び逆輸送される事を明らかにした(EMBO J 20:3082,2001)。さらに、KDEL受容体による逆行性輸送が障害されると、小胞体で分解されるべき異常蛋白は分解を免れて、その蛋白の性質に応じて分泌されるかあるいは細胞質内に凝集する事、細胞は侵襲に弱くなり細胞死を起こし易い事を認めている。我々は,マウスBiPゲノム遺伝子をクローニングし、相同組み換え法によって、一方のBiP遺伝子の代わりにカルボキシ末端のKDELアミノ酸配列を欠いた変異BiPを発現する遺伝子を持つヘテロノックインES細胞を作成した。この細胞においては侵襲下には小胞体に集積した異常蛋白が変異BiPと共に小胞体から流出していた。また小胞体ストレスに対して感受性が高かった。BiPは小胞体において、異常蛋白の集積を感知するセンサーとして機能していると考えられている。PERK、IRE1などの小胞体膜キナーゼはBiPと結合しているが、異常蛋白が集積するとBiPはキナーゼから離れ、異常蛋白と結合する。キナーゼは活性化し、BiPを始めとするストレス蛋白質産生増加、他の蛋白の産生抑制、異常蛋白の分解亢進といった小胞体ストレス反応が起こる。しかし、この細胞では変異BiPが小胞体から流出し続けるため小胞体ストレス反応が遷延化し細胞死が起こり易いと考えられた。

Somatic protein BiP is stored and secreted in some cells. BiP is a membrane protein derived from the KDEL receptor, which is secreted by the vesicle and transported by the vesicle. The accumulation of abnormal proteins in microsomes and their subsequent secretion, activation of KDEL receptors, and reverse transport in microsomes have been clarified (EMBO J 20:3082, 2001). In addition, KDEL receptor retrograde transport is impaired, small cell body decomposition is impaired, abnormal protein decomposition is impaired, protein properties are impaired, cytoplasmic aggregation is impaired, cell invasion is impaired, cell death is impaired, abnormal protein decomposition is impaired, and cell invasion is impaired. We have a BiP gene that is generated by the same group of cells as a BiP gene. The cells are invaded and the abnormal proteins are accumulated in the small cells. The sensitivity of small cells is high. BiP is a small cell, abnormal protein accumulation perception, and function. PERK, IRE1, small cell membrane, abnormal protein accumulation, abnormal protein binding The activation of protein, the increase of protein production, the inhibition of protein production, the increase of abnormal protein decomposition, and the initiation of microcellular reaction The cells are different. The cells are different.