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分子シャペロンの異常による小胞体ストレス病の解析

分子伴侣异常引起的内质网应激疾病分析

基本信息

批准号：
20059008
负责人：
青江知彦
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20059008/
关键词：
小胞体シャペロンストレス疾患マウス

项目摘要

神経変性疾患の大部分は孤発例であり原因不明であるが、その共通像として、異常蛋白の凝集、細胞内外への沈着、神経細胞障害が挙げられる。細胞内では蛋白質は分子シャペロンによって高次構造が形成される。異常な蛋白質は小胞体に留められ、やがてプロテアソームによって分解処理され、蛋白凝集、沈着が防止されている。膜蛋白、分泌蛋白の品質管理を担当するのは主にBiPなどの小胞体分子シャペロンである。本研究では小胞体分子シャペロンの細胞内分布のゆらぎが蛋白質品質管理機構を障害することによって神経変性疾患の病態へどのように関与しているのかをマウスモデルを用いて検討した。小胞体蛋白質管理機構の障害モデルとして、逆行性輸送が阻害された変異KDEL受容体を発現するトランスジェニックマウス、また、KDEL配列の欠損した変異BiPの発現するノックインマウスを作製した。昨年度に引き続いて、これらのマウスの神経発生異常、老年期における運動異常などの表現系を形態学的に、また生化学的に解析した。これらのマウスには、神経系、呼吸器、心臓、腎臓などに異常が見られた。また、変異BiPノックインマウス脳に発現する異常タンパク質を2次元電気泳動によって分離し、質量分析によって候補タンパク質を同定した。これを表現系の異常と対照し、小胞体機能障害によって異常に産生されるこの蛋白質が表現型に大きな影響を与えているのかどうか、今後病態解析を行う。また、その異常蛋白の是正により神経変性疾患の予防、治療が可能かどうかを検討する。

Most of the isolated cases of neurological diseases are due to unknown causes, common phenomena, abnormal protein aggregation, intracellular and extracellular deposition, and neurological damage. In the cell, protein molecules are formed in a high-order structure. Abnormal proteins are stored in small cells, and are decomposed, aggregated, and deposited. The quality control of membrane protein and secretory protein is mainly responsible for the selection of small cell molecules. This study examines the role of protein quality control mechanisms in the intracellular distribution of small cellular molecules in the pathogenesis of neurological disorders. Impairment of microcellular protein management mechanisms, retrograde transport, and development of KDEL receptors. In the past year, the abnormal development of the brain and the abnormal movement of the elderly were analyzed by morphology and biochemistry. The brain, respiratory system, heart, kidney, etc. are abnormal. The quality of the sample was determined by the two-dimensional electrokinetic separation and mass analysis. The expression system is abnormal and abnormal, and the small cell function is abnormal. The protein phenotype is greatly affected and the disease is analyzed in the future. The abnormal protein is positive, and the prevention and treatment of neurological disorders may be discussed.