Untersuchung des molekularen Einflusses von wildtyp und pathogenem Huntington auf den Transport postsynaptischer Proteine im zentralen Nervensystem

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Intrazellulärer Proteintransport ist fundamental für den Aufbau, die Funktion und Plastizität von Synapsen. Die Spezifität von Transport zu oder von einem bestimmten Subkompartiment eines Neurons wird durch die Kombination aus molekularem Motor, Adaptorproteinen und dem zu transportierenden Protein (Cargo) mitbestimmt. Huntingtin und die Huntingtin-assoziierten Proteine HAP1 und HIP14 sind sowohl als Bindeproteine in Motorkomplexen als auch als Komponenten postsynaptischer Spezialisierungen beschrieben. Huntingtin bindet an das postsynaptische Gerüstprotein PSD-95 sowie an den Dynein Motorkomplex. Darüberhinaus ist HAP1 direkt an postsynaptische GABAA Rezeptoren und ebenfalls an den Dynein Motorkomplex gekoppelt. Die durch poly-Glutamin-Huntingtin ausgelöste Huntington sche Erkrankung, die sich unter anderem durch intrazelluläre Aggregate kennzeichnet, wird als Disfunktion von synaptischem Transport diskutiert. Ziel dieses Projektes ist es, den Einfluss von wildtyp und pathogenem Huntingtin auf das Trafficking und die Funktion postsynaptischer Komponenten mit Hilfe von Time-lapse Mikroskopie in lebenden Neuronen dynamisch zu untersuchen. Darüberhinaus soll nach weiteren Protein- Interaktoren von Huntingtin und HAP1 an neuronalen Synapsen gescreent und die Funktion derartiger Bindepartner funktionell untersucht werden.