p53の機能獲得変異を標的とした食道扁平上皮癌に対する治療法開発

変異型p53の多くは野生型p53のDNA結合能を喪失させ，p53下流経路を阻害するドミナントネガティブ効果を有している．一方で一部の変異型p53は単に野生型p53の機能を阻害するだけでなく，新たな機能を獲得して (Gain of function : GOF，機能獲得変異)，腫瘍の転移や浸潤に直接関わっていることが報告されているが，そのメカニズムは充分に解明されていない．予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが、変異p53自体は治療標的とはならず、有効な分子標的薬も存在しない。本研究では、p53の機能獲得(GOF)変異に着目し、p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し、機能解析へと展開する。さらに発現異常、遺伝子変異の有無、悪性度および治療効果との関連性を解析することで、食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである。本年度は以下の研究成果をあげた。1)血液中を流れる患者特有のがん由来DNA(ctDNA)について、NGS、およびデジタルPCRを用いた超高感度検査を確立し、消化器癌患者診療における実用性を明らかにした。 現在食道扁平上皮癌患者15例のctDNA モニタリングのフォローアップを継続している。2) 頭頚部扁平上皮癌26症例を対象に治療前後のctDNAの分析が治療効果と再発モニタリングに有用かを評価した。根治的治療後にctDNAが陰性化しない、または陰性化後早期に陽転化した症例全例で再発を認め、ctDNAが頭頚部扁平上皮癌の有望なバイオマーカーであることが示唆された。3) 進行の早い肝内胆管粘液癌の1症例について、網羅的ゲノム解析を行い、p53の機能獲得変異が発症、および転移・浸潤に関わる可能性があることを明らかにした。

変異型p53の多くは野生型p53のDNA結合能を喪失させ，p53下流経路を阻害するドミナントネガティブ効果を有している．一方で一部の変異型p53は単に野生型p53の機能を阻害するだけでなく，新たな機能を獲得して (Gain of function : GOF，機能獲得変異)，腫瘍の転移や浸潤に直接関わっていることが報告されているが，そのメカニズムは充分に解明されていない．予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが、変異p53自体は治療標的とはならず、有効な分子標的薬も存在しない。本研究では、p53の機能獲得(GOF)変異に着目し、p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し、機能解析へと展開する。さらに発現異常、遺伝子変異の有無、悪性度および治療効果との関連性を解析することで、食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである。本年度は以下の研究成果をあげた。1)血液中を流れる患者特有のがん由来DNA(ctDNA)について、NGS、およびデジタルPCRを用いた超高感度検査を確立し、消化器癌患者診療における実用性を明らかにした。 現在食道扁平上皮癌患者15例のctDNA モニタリングのフォローアップを継続している。2) 頭頚部扁平上皮癌26症例を対象に治療前後のctDNAの分析が治療効果と再発モニタリングに有用かを評価した。根治的治療後にctDNAが陰性化しない、または陰性化後早期に陽転化した症例全例で再発を認め、ctDNAが頭頚部扁平上皮癌の有望なバイオマーカーであることが示唆された。3) 進行の早い肝内胆管粘液癌の1症例について、網羅的ゲノム解析を行い、p53の機能獲得変異が発症、および転移・浸潤に関わる可能性があることを明らかにした。