p53の機能獲得変異を標的とした食道扁平上皮癌に対する治療法開発

针对p53功能获得性突变的食管鳞状细胞癌疗法的开发

• 批准号: 20K08390
• 负责人: 佐々木 泰史
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08390/
• 关键词: p53; 食道扁平上皮癌; 機能獲得変異; 機能獲得変; p53ファミリー

変異型p53の多くは野生型p53のDNA結合能を喪失させ，p53下流経路を阻害するドミナントネガティブ効果を有している．一方で一部の変異型p53は単に野生型p53の機能を阻害するだけでなく，新たな機能を獲得して (Gain of function : GOF，機能獲得変異)，腫瘍の転移や浸潤に直接関わっていることが報告されているが，そのメカニズムは充分に解明されていない．予後不良な消化器癌である食道扁平上皮癌ではp53変異が高頻度に認められるが、変異p53自体は治療標的とはならず、有効な分子標的薬も存在しない。本研究では、p53の機能獲得(GOF)変異に着目し、p53ネットワークにかかわるトランスクリプトームの全容をゲノム情報を駆使して効率的に分析し、機能解析へと展開する。さらに発現異常、遺伝子変異の有無、悪性度および治療効果との関連性を解析することで、食道癌の新しい診断・治療効果予測システムを開発しようとするものである。本年度は以下の研究成果をあげた。1)血液中を流れる患者特有のがん由来DNA(ctDNA)について、NGS、およびデジタルPCRを用いた超高感度検査を確立し、消化器癌患者診療における実用性を明らかにした。 現在食道扁平上皮癌患者15例のctDNA モニタリングのフォローアップを継続している。2) 頭頚部扁平上皮癌26症例を対象に治療前後のctDNAの分析が治療効果と再発モニタリングに有用かを評価した。根治的治療後にctDNAが陰性化しない、または陰性化後早期に陽転化した症例全例で再発を認め、ctDNAが頭頚部扁平上皮癌の有望なバイオマーカーであることが示唆された。3) 進行の早い肝内胆管粘液癌の1症例について、網羅的ゲノム解析を行い、p53の機能獲得変異が発症、および転移・浸潤に関わる可能性があることを明らかにした。

The mutant p53 has a loss of DNA binding energy compared to the wild-type p53, and the downstream pathway of p53 is blocked. A part of the variant p53 is isolated from the wild-type p53 and its function is blocked. A new Gain of function (GOF) is obtained. The migration and infiltration of the tumor are directly related to the report. The p53 variant is highly frequent in esophageal squamous cell carcinoma, and the p53 variant is self-treatable. This study focuses on the different aspects of p53 function acquisition (GOF), and develops the analysis and function analysis of p53 function acquisition (GOF). The diagnosis of esophageal cancer, the diagnosis of esophageal cancer, the diagnosis of esophageal cancer. This year's research results are as follows: 1)Patient-specific DNA(ctDNA) detection in blood flow, NGS, and DNA PCR were established, and their usefulness in diagnosis and treatment of digestive cancer patients was clarified. 15 cases of esophageal squamous cell carcinoma were reported. 2)Analysis of ctDNA before and after treatment in 26 cases of squamous cell carcinoma of the head After radical treatment, ctDNA was negative, and after negative treatment, early positive changes were observed in all cases. 3)Early detection of 1 case of intrahepatic bile duct mucinous carcinoma, detection of p53, functional acquisition of p53, and possible changes in diagnosis, metastasis, and invasion.

项目成果

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Aggressive variant of splenic marginal zone lymphoma characterized using a cancer panel test and treated with rituximab-containing chemotherapy

使用癌症小组测试表征并采用含利妥昔单抗的化疗治疗的侵袭性脾边缘区淋巴瘤变体

• DOI: 10.1097/md.0000000000021938
• 发表时间: 2020
• 期刊: Medicine
• 影响因子: 1.6
• 作者: Ishiguro Kazuya;Sasaki Yasushi;Takagi Yoshitake;Niinuma Takeshi;Suzuki Hiromu;Tokino Takashi;Hayashi Toshiaki;Takahashi Tohru;Igarashi Tetsuyuki;Matsuno Yoshihiro
• 通讯作者: Matsuno Yoshihiro

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腫瘍生検組織を用いた次世代シークエンシングによりIDH1変異を同定した超高齢者Cholangiolocarcinomaの1例

使用肿瘤活检组织通过新一代测序鉴定出一例 IDH1 突变的高龄胆管癌患者

• 发表时间: 2021
• 作者: 吉田 幸成;岩田 徳和;佐々木 泰史;石井 良文;安達 靖代;足立 靖;佐々木 茂;仲瀬 裕志;遠藤 高夫
• 通讯作者: 遠藤 高夫