Die Bedeutung des Tumor-Suppressors von Hippel-Lindau Protein (pVHL) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors HIF-1 alpha bei metastatischem Tumorwachstum

肿瘤抑制因子 von Hippel-Lindau 蛋白 (pVHL) 和缺氧诱导因子 HIF-1 α 在转移性肿瘤生长中的重要性

• 批准号: 31334096
• 负责人: Privatdozent Dr. Alexander Weidemann
• 金额: --
• 依托单位: Department of Physiology, Development and Neuroscience
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/31334096?language=en
• 关键词: Die; Bedeutung; des; Tumor; Suppressors

Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist der häufigste maligne Tumor der Niere. Die Inzidenz ist weltweit steigend und die Überlebensrate der fortgeschrittenen Erkrankung mit Metastasen ist sehr gering, da die konventionellen Therapieansätze versagen. Die molekularen Grundlagen des aggressiven Wachstums von Nierenzellkarzinomen und anderen soliden Tumoren sowie die Faktoren, die die Metastasierung beeinflussen, sind weitgehend ungeklärt. Bei der Mehrzahl der klarzelligen NZK ist eine Inaktivierung des Tumorsuppressorgens pVHL nachweisbar, das höchstwahrscheinlich eine Schlüsselfunktion bei der Tumorentstehung und ¿progression hat. pVHL ist der zentrale Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes, der für die sauerstoffabhängige Degradation der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren HIF-1¿ und HIF-2¿ verantwortlich ist. Beide HIF¿-Proteine werden dadurch in Geweben bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen schnell abgebaut und sind nicht nachweisbar. Im Gegensatz dazu sind sie in VHL-negativen Tumoren unter Normoxie stabilisiert, was zur Aktivierung typischer HIF-Zielgene (z. B. VEGF) führt. Dies ist wahrscheinlich eine der Ursachen des hypervaskularisierten Phänotyps der VHL-negativen Tumoren. Der Einfluss von pVHL selbst, der HIF¿-Stabilisierung bei VHL-Inaktivierung und der Aktivierung der HIF¿-Zielgene auf den Malignitätsgrad von Tumoren und auf die Metastasierungsfähigkeit, sind weitgehend ungeklärt. Mit Hilfe eines gut charakterisierten genetischen Mausmodells des metastasierenden Mammakarzinoms wird die Rolle von pVHL und HIF-1¿ in Tumorzellen bei invasivem Wachstum und bei der Metastasierung untersucht. Mit dem Cre/LoxP-System soll selektiv nur in den Tumorzellen dieser transgenen Mäuse VHL inaktiviert werden, um die Auswirkungen eines sauerstoffunabhängig aktivierten HIF-Systems auf die Invasion, auf die Zell-Zell-Interaktion und -Adhäsion, auf die Epitheliale Mesenchymale Transition und auf die Metastasierung zu untersuchen. Um HIF¿-unabhängige VHL-Funktionen bei diesen Veränderungen zu charakterisieren, soll in einem weiteren Ansatz in denselben Tumorzellen zusätzlich HIF-1¿ inaktiviert werden. Durch den Vergleich des Wachstums- und Metastasierungsverhaltens von VHL-defizienten Tumoren und von VHL- und HIF-1¿ defizienten Tumoren mit Wildtyp-Tumoren sollen neue Erkenntnisse über die funktionelle Bedeutung der einzelnen Faktoren bei der Tumorprogression und Metastasierung gewonnen werden.

Nierenzellkarzinom(NZK)是一种新的恶性肿瘤。这是一个世界性的趋势，也是一种新的治疗方法。他说：“这是一件很有侵略性的事情，我不能接受。”这是一种抑制肿瘤的方法，它是一种自给自足的方法。HIF-1和HIF-2是HIF-1和HIF-2的主要来源。在生理学研究中，蛋白质被发现存在于施奈尔的背部和背部。我是VHL阴性的Tumoren中的Gegensatz dazu sind，在Normoxie稳定下，是zur Aktivierung打字员HIF-Zielgene(z.B.VEGF)füHRT。在VHL阴性的Tumoren中，Vhrscheinlich eich eine der Ursachen des Ursachen des Hypervkularisierten Phänotyps.从现在开始，直到现在。麻省理工学院的肠道特征和遗传性疾病将在侵袭性肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用。MIT DEM CRE/loxP-system soll selektiv nur in den Tumorzellen Dieser Transgenen MäUse VHL inaktiviert Wen，um die the Auswirkungen eines soerstoffunabhängig aktivierten HIF-Systems auf die inflation，auf die zell-zell-interaktion and-adhäsion，auf die die Epithale Mesenymale过渡and auf die metastasierung zu untersuhen.Um HIF-unabhängie VHL-Funktionen be diesen Veränderungen zu charakterisieren，soll in einem weiteren anatz in denselben Tumorzellen zusätzlich HIF-1？inaktiviert.Durch den Vergleich des Wachstum-and Metastasierungsverhalten von VHL-Defizienten Tumoren and von VHL-und HIF-1 Defizienten Tumoren MIT Wildtyp-Tumoren Sollen Neue Erkenntnisseüber die Funktionelle Bedeutung der Einzelnen Faktoren beder Einzelnen Faktoren beder TumorProgress and Metastasierung gewonnen Widden.