Adaptation of therapeutic agents for Th1 cell dependent severe asthma using asthmatic murine model

使用哮喘小鼠模型对 Th1 细胞依赖性严重哮喘的治疗药物进行调整

• 批准号: 20K17436
• 负责人: 神山 智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17436/
• 关键词: アレルギー; 喘息; サイトカイン; Th細胞

これまで、マウスT細胞クローン系統のTh1/Th2タイプの違いは、同時にステロイド抵抗性/感受性、遅発型喘息誘発性/不顕性、好中球浸潤優位/好酸球浸潤優位の性状の差異を示すことを明らかにしてきた。通常、ステロイド感受性を示すT細胞クローンは、低用量グルココルチコイドの培養条件において増殖が抑制される。特にステロイド感受性Th2クローンにおいて、高用量グルココルチコイド下では抗原刺激を行っても増殖がほぼ完全に抑制され、やがて死滅に至る。一方で、ステロイドに対し感受性を示すT細胞クローンが何らかの機作をきっかけとして、ステロイド抵抗性を示す現象が確認された。これらは高い抵抗性と持続性を示すTh1系統と、IL-2要求性が高くしばしば感受性と抵抗性の両方を示すTh2系統に分かれた。Th2クローン系統のステロイド抵抗性は一過性かつ偶発性であり、抵抗性惹起におけるシグナル経路や感受性への復帰の機作および抵抗性系統の樹立について、さらなる調査が必要である。また、ステロイド抵抗性Th1クローンにおいて、細胞培養下の高用量デキサメタゾンがIFN-γ産生を低下させたにもかかわらず、細胞増殖に影響をもたらさなかった。また、一部のTh1系統において、カルモジュリン、PI3k、ITKの経路を標的とする細胞活性化の阻害効果が、ステロイド感受性Th2クローン系統より大きく低下していることが認められた。これらについて、T細胞クローン系統の特性の変化がこれまで得られた動物モデル上の性質即ち遅発型喘息反応の惹起や気道過敏性の亢進において、如何に変化するかは明らかにされていない。他の分子標的よりさらなるステロイド抵抗性の機序の解明に迫るとともに、ステロイド抵抗性/感受性の違いによるサイトカイン産生プロファイルの変化と喘息の病態への関与を、in vitro実験系を中心に探る。

到目前为止，已经证明，Th1/Th2类型的小鼠T细胞克隆线的差异同时显示出类固醇抗性/敏感性的性质差异，延迟哮喘诱导/亚临床和中性粒细胞侵袭性/嗜酸性粒细胞粒细胞入侵占优势。通常，在低剂量的糖皮质激素培养条件下抑制表现出类固醇敏感生长的T细胞克隆。特别是，在类固醇敏感的Th2克隆中，即使在高剂量糖皮质激素下进行抗原刺激，也几乎完全抑制了增殖，从而导致死亡。另一方面，一种对类固醇敏感的T细胞克隆的现象是由某种机制触发的，表明类固醇耐药性。将它们分为Th1菌株，这些菌株表现出很高的抗性和持久性，而Th2菌株对于IL-2高度需要，并且经常表现出敏感性和抗性。 Th2克隆线中的类固醇耐药性是瞬态和偶然性的，需要进一步的研究以解决重新定义的信号途径，恢复易感性的机制和抗性线的建立。此外，在耐药的Th1克隆中，细胞培养中的高剂量地塞米松减少了IFN-γ的产生，但不会影响细胞增殖。此外，发现与类固醇敏感的Th2克隆菌株相比，在某些Th1菌株中，靶向钙调蛋白，PI3K和ITK途径的细胞活化抑制作用显着降低。关于这些，尚未阐明如何在迄今为止获得的动物模型中T细胞克隆线变化的变化，即在诱导后期哮喘反应和增强气道高反应性方面。我们将与其他分子靶标相比，进一步探索类固醇耐药机制的进一步阐明，并将重点放在体外实验系统上，以确定因类固醇耐药性/敏感性和哮喘病理学参与而确定细胞因子产生谱的变化。

项目成果

Steroid resistance of severe asthma — mechanisms and therapeutic targets

严重哮喘的类固醇抵抗——机制和治疗目标

• DOI: 10.1254/fpj.22027
• 发表时间: 2022
• 期刊: Folia Pharmacologica Japonica
• 作者: 森 晶夫;神山 智;大友 暁美;山口 美也子;組谷 智恵美;岩本 圭右;矢野 光一;藤田 教寛;岩田 真紀;永山 貴紗子;劉 楷;中村 祐人;濱田 祐斗;渡井 健太郎;上出 庸介;福富 友馬;関谷 潔史;松元 幸一郎;谷本 安;小林 信之;大友 隆之;神沼 修
• 通讯作者: 神沼 修

Molecular characterization of bronchoconstriction induced by activated T cells

活化 T 细胞诱导支气管收缩的分子特征

• 发表时间: 2021
• 作者: Kouyama;S.;Yamaguchi;M.;Kumitani;C.;Ohtomo-Abe;A.;Kawasaki;Y.;Iwamoto;K.;Yano;K.;Iwata;M.;Nagayama;K.;Ryu;K.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Watai;K.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Ohtomo;T.;Kaminuma;O;and Mori;A.
• 通讯作者: A.

重症喘息のステロイド抵抗性とその制御

重症哮喘的类固醇抵抗及其控制

• 发表时间: 2022
• 期刊: 日本薬理学雑誌
• 作者: 森 晶夫;神山 智;大友 暁美;山口 美也子;組谷 智恵美;岩本 圭右;矢野 光一;藤田 教寛;岩田 真紀;永山 貴紗子;劉 楷;中村 祐人;濱田 祐斗;渡井 健太郎;上出 庸介;福冨 友馬;関谷 潔史;松本 幸一郎;谷本 安;小林 信之;大友 隆之;神沼 修
• 通讯作者: 神沼 修

T cell-dependent steroid-resistant asthma is mediated by tyrosine kinases of costimulatory signal

T 细胞依赖性类固醇抵抗性哮喘由共刺激信号的酪氨酸激酶介导

• 发表时间: 2022
• 作者: Mori;A.;Kouyama;S.;Ohtomo-Abe;A.;Iwamoto;K.;Yano;K.;Fujita;N.;Iwata;M.;Nagayama;K.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Watai;K.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Y.;Ohtomo;T.;Kaminuma;O.
• 通讯作者: O.

Pharmacological characterization of T cell-dependent steroid-resistant asthma model using several kinase inhibitors

使用几种激酶抑制剂的 T 细胞依赖性类固醇耐药哮喘模型的药理学特征

• 发表时间: 2022
• 作者: Mori;A.;Kouyama;S.;Ohtomo-Abe;A.;Kawasaki;Y.;Iwata;M.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Y.;Ohtomo;T.;Kaminuma;O.
• 通讯作者: O.