Adaptation of therapeutic agents for Th1 cell dependent severe asthma using asthmatic murine model

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これまで、マウスT細胞クローン系統のTh1/Th2タイプの違いは、同時にステロイド抵抗性/感受性、遅発型喘息誘発性/不顕性、好中球浸潤優位/好酸球浸潤優位の性状の差異を示すことを明らかにしてきた。通常、ステロイド感受性を示すT細胞クローンは、低用量グルココルチコイドの培養条件において増殖が抑制される。特にステロイド感受性Th2クローンにおいて、高用量グルココルチコイド下では抗原刺激を行っても増殖がほぼ完全に抑制され、やがて死滅に至る。一方で、ステロイドに対し感受性を示すT細胞クローンが何らかの機作をきっかけとして、ステロイド抵抗性を示す現象が確認された。これらは高い抵抗性と持続性を示すTh1系統と、IL-2要求性が高くしばしば感受性と抵抗性の両方を示すTh2系統に分かれた。Th2クローン系統のステロイド抵抗性は一過性かつ偶発性であり、抵抗性惹起におけるシグナル経路や感受性への復帰の機作および抵抗性系統の樹立について、さらなる調査が必要である。また、ステロイド抵抗性Th1クローンにおいて、細胞培養下の高用量デキサメタゾンがIFN-γ産生を低下させたにもかかわらず、細胞増殖に影響をもたらさなかった。また、一部のTh1系統において、カルモジュリン、PI3k、ITKの経路を標的とする細胞活性化の阻害効果が、ステロイド感受性Th2クローン系統より大きく低下していることが認められた。これらについて、T細胞クローン系統の特性の変化がこれまで得られた動物モデル上の性質即ち遅発型喘息反応の惹起や気道過敏性の亢進において、如何に変化するかは明らかにされていない。他の分子標的よりさらなるステロイド抵抗性の機序の解明に迫るとともに、ステロイド抵抗性/感受性の違いによるサイトカイン産生プロファイルの変化と喘息の病態への関与を、in vitro実験系を中心に探る。