Adaptation of therapeutic agents for Th1 cell dependent severe asthma using asthmatic murine model

使用哮喘小鼠模型对 Th1 细胞依赖性严重哮喘的治疗药物进行调整

• 批准号: 20K17436
• 负责人: 神山 智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17436/
• 关键词: アレルギー; 喘息; サイトカイン; Th細胞

これまで、マウスT細胞クローン系統のTh1/Th2タイプの違いは、同時にステロイド抵抗性/感受性、遅発型喘息誘発性/不顕性、好中球浸潤優位/好酸球浸潤優位の性状の差異を示すことを明らかにしてきた。通常、ステロイド感受性を示すT細胞クローンは、低用量グルココルチコイドの培養条件において増殖が抑制される。特にステロイド感受性Th2クローンにおいて、高用量グルココルチコイド下では抗原刺激を行っても増殖がほぼ完全に抑制され、やがて死滅に至る。一方で、ステロイドに対し感受性を示すT細胞クローンが何らかの機作をきっかけとして、ステロイド抵抗性を示す現象が確認された。これらは高い抵抗性と持続性を示すTh1系統と、IL-2要求性が高くしばしば感受性と抵抗性の両方を示すTh2系統に分かれた。Th2クローン系統のステロイド抵抗性は一過性かつ偶発性であり、抵抗性惹起におけるシグナル経路や感受性への復帰の機作および抵抗性系統の樹立について、さらなる調査が必要である。また、ステロイド抵抗性Th1クローンにおいて、細胞培養下の高用量デキサメタゾンがIFN-γ産生を低下させたにもかかわらず、細胞増殖に影響をもたらさなかった。また、一部のTh1系統において、カルモジュリン、PI3k、ITKの経路を標的とする細胞活性化の阻害効果が、ステロイド感受性Th2クローン系統より大きく低下していることが認められた。これらについて、T細胞クローン系統の特性の変化がこれまで得られた動物モデル上の性質即ち遅発型喘息反応の惹起や気道過敏性の亢進において、如何に変化するかは明らかにされていない。他の分子標的よりさらなるステロイド抵抗性の機序の解明に迫るとともに、ステロイド抵抗性/感受性の違いによるサイトカイン産生プロファイルの変化と喘息の病態への関与を、in vitro実験系を中心に探る。

The differences in Th1/Th2 status of T cell system, resistance/susceptibility, wheezing inductivity/resistance, and preference for mesothelioma infiltration/preference for acidosis were demonstrated. In general, T cell proliferation is inhibited by culture conditions that show T cell sensitivity and low dose. In particular, the sensitivity of Th2 to antigen-induced growth was completely inhibited by high doses of antigen-induced growth. The phenomenon of T cell sensitivity and T cell resistance has been confirmed. The high resistance and persistence of IL-2 are shown in the Th1 system and the high sensitivity and persistence of IL-2 are shown in the Th2 system The resistance of the system is transient, the resistance is induced, the mechanism of the response is induced, and the establishment of the resistance system is necessary. High doses of IFN-γ in cell culture reduce IFN-γ production and cell proliferation. A part of the Th1 system, a part of the PI3K, a part of the ITK. The characteristics of T cell system are changed, and the characteristics of T cell system are changed. The characteristics of T cell system are changed, and the characteristics of T cell system are changed. The relationship between the molecular target and the mechanism of resistance, resistance and susceptibility, and the pathogenesis of wheezing in vitro.

项目成果

Steroid resistance of severe asthma — mechanisms and therapeutic targets

严重哮喘的类固醇抵抗——机制和治疗目标

• DOI: 10.1254/fpj.22027
• 发表时间: 2022
• 期刊: Folia Pharmacologica Japonica
• 作者: 森 晶夫;神山 智;大友 暁美;山口 美也子;組谷 智恵美;岩本 圭右;矢野 光一;藤田 教寛;岩田 真紀;永山 貴紗子;劉 楷;中村 祐人;濱田 祐斗;渡井 健太郎;上出 庸介;福富 友馬;関谷 潔史;松元 幸一郎;谷本 安;小林 信之;大友 隆之;神沼 修
• 通讯作者: 神沼 修

Molecular characterization of bronchoconstriction induced by activated T cells

活化 T 细胞诱导支气管收缩的分子特征

• 发表时间: 2021
• 作者: Kouyama;S.;Yamaguchi;M.;Kumitani;C.;Ohtomo-Abe;A.;Kawasaki;Y.;Iwamoto;K.;Yano;K.;Iwata;M.;Nagayama;K.;Ryu;K.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Watai;K.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Ohtomo;T.;Kaminuma;O;and Mori;A.
• 通讯作者: A.

重症喘息のステロイド抵抗性とその制御

重症哮喘的类固醇抵抗及其控制

• 发表时间: 2022
• 期刊: 日本薬理学雑誌
• 作者: 森 晶夫;神山 智;大友 暁美;山口 美也子;組谷 智恵美;岩本 圭右;矢野 光一;藤田 教寛;岩田 真紀;永山 貴紗子;劉 楷;中村 祐人;濱田 祐斗;渡井 健太郎;上出 庸介;福冨 友馬;関谷 潔史;松本 幸一郎;谷本 安;小林 信之;大友 隆之;神沼 修
• 通讯作者: 神沼 修

T cell-dependent steroid-resistant asthma is mediated by tyrosine kinases of costimulatory signal

T 细胞依赖性类固醇抵抗性哮喘由共刺激信号的酪氨酸激酶介导

• 发表时间: 2022
• 作者: Mori;A.;Kouyama;S.;Ohtomo-Abe;A.;Iwamoto;K.;Yano;K.;Fujita;N.;Iwata;M.;Nagayama;K.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Watai;K.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Y.;Ohtomo;T.;Kaminuma;O.
• 通讯作者: O.

Pharmacological characterization of T cell-induced bronchoconstriction in vivo and in vitro

T 细胞诱导的支气管收缩的体内和体外药理学特征

• 发表时间: 2021
• 作者: Mori;A.;Kouyama;S.;Yamaguchi;Y.;Kumitani;C.;Ohtomo-Abe;A.;Kawasaki;Y.;Iwamoto;K.;Yano;K.;Iwata;M.;Nagayama;K.;Ryu;K.;Nakamura;Y.;Hamada;Y.;Watai;K.;Kamide;Y.;Sekiya;K.;Fukutomi;Y.;Ohtomo;T.;and Kaminuma;O.
• 通讯作者: O.