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構造生物学に基づく脂質受容体のリガンド-二量体-活性化変換の解明と医薬応用

基于结构生物学和药物应用阐明脂质受体的配体二聚体激活转化

基本信息

批准号：
21H02633
负责人：
杉本幸彦
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

プロスタグランジン(PG)は最も代表的な生理活性脂肪酸であり、GPCR受容体を介して多彩な作用を発揮する。本研究は、研究代表者がこれまでに得た予備的結果と最近解明されたPG受容体の結晶構造を基に、リガンドの負電荷カルボン酸と受容体の正電荷アルギニン(R)間のイオン結合が、安定的結合と二量体化を引き起こし、これがG蛋白質非依存性のβ-arrestin (βarr)活性化やヘテロ会合受容体の共役G蛋白質(ヘテロ)活性化を可能にするとの仮説を検証することで、脂肪酸リガンドに保存された受容体活性化機構の理解を目的とする。研究計画としては、①EP4受容体によるβarr活性化、②EP3受容体によるFP共役Gqのヘテロ活性化を解析の中心に据え、PGカルボン酸フリー/メチル体が野生型(WT)/RQ変異型受容体の二量体化に対して効力差があることを示し、リガンド-受容体間塩橋形成の寄与を調べる。内因性PG受容体による炎症作用をメチル体が回避することを示し、バイアス型作動薬や持続性作動薬の創出などに貢献する。他の脂質分子をリガンドとするGPCRについても検討し、本機構の普遍性を探る。これまでに、カルボン酸結合部位であるPG受容体・第7膜貫通ドメインのArg残基の変異体RQ変異体を作出し、PGカルボン酸フリー体による①EP4受容体を介したβarr活性化、②EP3受容体を介したヘテロ活性化は、いずれも低下することを見出した。現在、WT/RQ変異のEP3/EP4受容体に対するPGカルボン酸フリー/メチル体の結合活性やG蛋白質活性化が大きく変わらないことを検証するとともに、ホモ多量体化やヘテロ多量体化へのRQ変異の影響を検討中である。

プロスタグランジン (PG) はも most representative な physiological activity of fatty acid であり, GPCR let body を interface して colorful な role を発 swing する. は, research this study represent がこれまでに have た reserve results と recently interpret された PG tectonic をに, let body の crystals リガンドの negative カルボとン acid by let body の positive charge アルギニン (R) between のイオン combining が, stability of combining と 2 quantity body を led き up こし, これが G protein of dependency の beta arrest (beta arr) activeness in やヘテロ meet by the G protein let body の total service (ヘテロ) activeness を may にするとの仮 said を検 card することで, fatty acid リガンドに save された by let body activation agency の understand を purpose とする. Research projects としては, 1) EP4 let body による beta arr activeness, (2) EP3 let body による FP service total Gq のヘテロ activeness を parsing の center に according to え, PG カルボン acid フリー / メチル body が wild type (WT)/RQ - deformed by capacity volume の 2 quantity body にし seaborne て working poor があることをし, リガンド - by capacity Interbody salt Bridges form a <s:1> anchor and を tone べる. Endogenous PG by let body による inflammation effect をメチル body が avoid することをし, バイアス type actuator 薬や hold 続 sex actuation 薬の hit などに contribution する. He conducted lipid molecule をリガドとするドとする GPCRS にてて検検 to discuss <s:1>, and the <s:1> universality を of our institution explored る. これまでに, カルボン acid binding site である PG by let body, 7 transmembrane ドメインの Arg residues の - variant RQ - variant をし, PG カルボン acid フリー body による (1) EP4 を interface by let body した beta arr activeness, (2) EP3 let body を interface したヘテロ activeness は, いずれも low することを shows した . Now, WT/RQ - different の EP3 / EP4 by let body にす seaborne る PG カルボン acid フリー / メチル body の binding activity や G protein activeness が big きく - わらないことを検 card するとともに, ホモ quantity body is changed more やヘテロ quantity body is changed more への RQ - different の influence を検 beg in である.