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構造生物学に基づく脂質受容体のリガンド-二量体-活性化変換の解明と医薬応用

構造生物学に基づく脂質受容体のリガンド-二量体-活性化変換の解明と医薬応用
基于结构生物学和药物应用阐明脂质受体的配体二聚体激活转化
批准号：
21H02633
负责人：
杉本 幸彦
金额：
$11.23万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02633/
关键词：
GPCR多量体カルボン酸バイアス型作動薬Gタンパク質生理活性脂質脂肪酸受容体細胞内シグナル伝達逆作動薬脂肪酸多量体

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
プロスタグランジン(PG)は最も代表的な生理活性脂肪酸であり、GPCR受容体を介して多彩な作用を発揮する。本研究は、研究代表者がこれまでに得た予備的結果と最近解明されたPG受容体の結晶構造を基に、リガンドの負電荷カルボン酸と受容体の正電荷アルギニン(R)間のイオン結合が、安定的結合と二量体化を引き起こし、これがG蛋白質非依存性のβ-arrestin (βarr)活性化やヘテロ会合受容体の共役G蛋白質(ヘテロ)活性化を可能にするとの仮説を検証することで、脂肪酸リガンドに保存された受容体活性化機構の理解を目的とする。研究計画としては、①EP4受容体によるβarr活性化、②EP3受容体によるFP共役Gqのヘテロ活性化を解析の中心に据え、PGカルボン酸フリー/メチル体が野生型(WT)/RQ変異型受容体の二量体化に対して効力差があることを示し、リガンド-受容体間塩橋形成の寄与を調べる。内因性PG受容体による炎症作用をメチル体が回避することを示し、バイアス型作動薬や持続性作動薬の創出などに貢献する。他の脂質分子をリガンドとするGPCRについても検討し、本機構の普遍性を探る。これまでに、カルボン酸結合部位であるPG受容体・第7膜貫通ドメインのArg残基の変異体RQ変異体を作出し、PGカルボン酸フリー体による①EP4受容体を介したβarr活性化、②EP3受容体を介したヘテロ活性化は、いずれも低下することを見出した。現在、WT/RQ変異のEP3/EP4受容体に対するPGカルボン酸フリー/メチル体の結合活性やG蛋白質活性化が大きく変わらないことを検証するとともに、ホモ多量体化やヘテロ多量体化へのRQ変異の影響を検討中である。
英文摘要
プロスタグランジン(PG)は最も代表的な生理活性脂肪酸であり、GPCR受容体を介して多彩な作用を発揮する。本研究は、研究代表者がこれまでに得た予備的結果と最近解明されたPG受容体の結晶構造を基に、リガンドの負電荷カルボン酸と受容体の正電荷アルギニン(R)間のイオン結合が、安定的結合と二量体化を引き起こし、これがG蛋白質非依存性のβ-arrestin (βarr)活性化やヘテロ会合受容体の共役G蛋白質(ヘテロ)活性化を可能にするとの仮説を検証することで、脂肪酸リガンドに保存された受容体活性化機構の理解を目的とする。研究計画としては、①EP4受容体によるβarr活性化、②EP3受容体によるFP共役Gqのヘテロ活性化を解析の中心に据え、PGカルボン酸フリー/メチル体が野生型(WT)/RQ変異型受容体の二量体化に対して効力差があることを示し、リガンド-受容体間塩橋形成の寄与を調べる。内因性PG受容体による炎症作用をメチル体が回避することを示し、バイアス型作動薬や持続性作動薬の創出などに貢献する。他の脂質分子をリガンドとするGPCRについても検討し、本機構の普遍性を探る。これまでに、カルボン酸結合部位であるPG受容体・第7膜貫通ドメインのArg残基の変異体RQ変異体を作出し、PGカルボン酸フリー体による①EP4受容体を介したβarr活性化、②EP3受容体を介したヘテロ活性化は、いずれも低下することを見出した。現在、WT/RQ変異のEP3/EP4受容体に対するPGカルボン酸フリー/メチル体の結合活性やG蛋白質活性化が大きく変わらないことを検証するとともに、ホモ多量体化やヘテロ多量体化へのRQ変異の影響を検討中である。
期刊论文(38)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
腎臓初期発生におけるプロスタグランジンE2受容体EP4の役割
前列腺素E2受体EP4在早期肾脏发育中的作用
DOI： --
发表时间： 2021
期刊：
影响因子： --
作者： [小代綾香, 百冨文月, 渡邊尚幸, 告恭史郎, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦]
通讯作者： 杉本幸彦
ω6/ω3脂肪酸バランスの変動が母性行動に与える影響とその分子機構
ω6/ω3脂肪酸平衡变化对母性行为的影响及其分子机制
DOI： --
发表时间： 2022
期刊：
影响因子： --
作者： [吉田莉奈, 橋本美穂, 小牧草太，牧野凪紗, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦]
通讯作者： 杉本幸彦
ω6/ω3脂肪酸バランス変動が母性行動に及ぼす影響と分子機構
ω6/ω3脂肪酸平衡变化对母体行为的影响及分子机制
DOI： --
发表时间： 2022
期刊：
影响因子： --
作者： [小牧草太, 橋本美穂, 吉田莉奈, 牧野凪紗, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦]
通讯作者： 杉本幸彦
膵臓の初期発生におけるプロスタグランジンの役割
前列腺素在胰腺早期发育中的作用
DOI： --
发表时间： 2022
期刊：
影响因子： --
作者： [中尾龍之丞, 小代綾香, 渡邊尚幸, 告恭史郎, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦]
通讯作者： 杉本幸彦
共 36 条
    脂質受容体のリガンド結合-二量体化-シグナル変換の包括的理解と創薬展開
    • 批准号：
      24K02186
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $11.81万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      杉本 幸彦
    • 依托单位：
      Kumamoto University
    ω3で代替できないω6脂肪酸の中枢機能と生理的意義の解明
    • 批准号：
      23K18189
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
    • 资助金额：
      $4.16万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      杉本 幸彦
    • 依托单位：
      Kumamoto University
    プロスタノイドによる中枢シナプスネットワーク調節
    GPCR装置の機能素子プロファイリング
    海外基金