プロスタノイドによる中枢シナプスネットワーク調節

前列腺素类药物对中枢突触网络的调节

• 批准号: 20022023
• 负责人: 杉本 幸彦
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: Kumamoto University (2009)Kyoto University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20022023/
• 关键词: プロスタグランジン; アミロイド; セクレターゼ; フィロポディア; 視索前野; エンドサイトーシス; 受容体サブタイプ; アルツハイマー; 発熱; 性行動; GABA-A受容体; EP3受容体; EP4受容体; 細胞骨格

プロスタグランジン(PG)類の生体作用は、アスピリンの標的として発熱などの中枢作用がよく認識されているにも関わらず、いまだ全く新しい機能が隠され、既知作用についてもその分子機構は不明であった。そこで本研究では、アミロイドβ蓄積や性特異的ネットワーク形成に関わるPG受容体に着目し、PG作用発現の分子機構の解明を試みた。以下に21年度の成果を示す。1. PGE2-EP4シグナルによるアミロイド-β蓄積機構…EP4受容体活性化によるアミロイド-βの蓄積は、エンドサイトーシス阻害剤により阻害された。またEP4受容体作動薬はY-セクレターゼを活性化すること、EP4受容体は活性化によりインターナリゼーションを受けること、C末端を欠失させたEP4受容体はインターナリゼーションを示さず、また同時にY-セクレターゼ活性化やアミロイド-β蓄積能を示さなかった。また免疫沈降法により、EP4受容体は、Rab7(エンドソームマーカー)とともにY-セクレターゼの触媒サブユニットであるPS-1と共沈降されること、この三者複合体は野生型マウス脳でも認められたが、EP4受容体欠損型では見られなかった。従って、EP4受容体は、活性化に伴うエンドサイトーシスによりPS-1とともにendosomeに移行し、Y-セクレターゼを活性化することでアミロイド-β蓄積を促進する可能性を示した。2. 脳の性特異的な神経ネットワーク形成機構…脳の性特異的なネットワーク形成と性行動発現におけるプロスタノイドの役割を明らかにするため、8種類の受容体欠損マウスの性行動を解析した。その結果、ある種のEP受容体シグナルはマウス脳の性分化(オス化)に必須の役割を果たすことを見出した。また視索前野ニユーロンのフィロポディア密度と神経突起長に対して、PGE2、EP受容体作動薬、膜透過性cAMPは促進し、インドメタシン、EP受容体遮断薬、EP欠損は阻害した。従って、PGE2-EP受容体はcAMP依存的に視索前野ニユーロンの突起伸長とフィロポディア形成をともに促進することでオス特異的な神経ネットワ-クを形成する可能性を示唆した。

The biological function of PG is unknown, but the molecular mechanism of PG is unknown. In this study, we attempted to elucidate the molecular mechanisms involved in the formation of PG receptors and the role of PG in the development of β-accumulation and sex-specific organisms. The following is a summary of the results achieved in 21 years. 1. PGE2-EP4 receptor activation, receptor inhibition, receptor inhibition EP4 receptor activation is activated by the Y-site activation, EP4 receptor activation is activated by the C-terminal activation, and EP4 receptor activation is activated by the Y-site activation. IP4 receptor, Rab7 ( In addition, the possibility that the EP4 receptor will migrate to the PS-1 and todo endosomes along with the activation of the endeffector and activate the Y-site is demonstrated, which may promote the accumulation of amyloid-beta. 2. 8 Types of Receptacle Loss Analysis of Sexual Behavior in the Formation of Sexual Behavior Mechanisms As a result, the EP receptor of each species is identified as a necessary component of the sexual differentiation process. PGE2, EP receptor activation, membrane permeability cAMP enhancement, EP receptor blocking, EP impairment PGE2-EP receptor is cAMP-dependent, and the possibility of cAMP-specific neurogenesis is demonstrated.

项目成果

Prostaglandin E_2 attenuates preoptic expression of GABA_A receptorsvia EP3 receptors

前列腺素 E_2 通过 EP3 受体减弱 GABA_A 受体的视前表达

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Biol.Chem 283
• 作者: Tsuchiya;Y.
• 通讯作者: Y.

PROSTAGLANDIN E RECEPTOR SUBTYPE EP4 AGONIST PROTECTS COCHLEAE AGAINST NOISE-INDUCED TRAUMA

• DOI: 10.1016/j.neuroscience.2009.03.014
• 发表时间: 2009-06-02
• 期刊: NEUROSCIENCE
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hori, R.;Nakagawa, T.;Ito, J.
• 通讯作者: Ito, J.

A postpartum model in rat: Behavioral and gene expression changes induced by ovarian steroid deprivation

• DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.03.029
• 发表时间: 2008-08-15
• 期刊: BIOLOGICAL PSYCHIATRY
• 影响因子: 10.6
• 作者: Suda, Shiro;Segi-Nishida, Eri;Duman, Ronald S.
• 通讯作者: Duman, Ronald S.

Electroconvulsive seizure and VEGF increase the proliferation of neural stem-like cells in rat hippocampus

• DOI: 10.1073/pnas.0710858105
• 发表时间: 2008-08-12
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Segi-Nishida, Eri;Warner-Schmidt, Jennifer L.;Duman, Ronald S.
• 通讯作者: Duman, Ronald S.

アスピリンの標的分子:プロスタグランジンの神経作用発現機構

阿司匹林的靶分子：前列腺素的神经作用表达机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Esumi;S.;Wu;S-X.;Yanagawa;Y.;Obata;K.;Sugimoto;Y.;and Tamamaki;N;中島欽一;中島欽一;杉本幸彦
• 通讯作者: 杉本幸彦