A mechasism for bovine maternal immune tolerance toward pregnancy via sensing sperm and embryo

通过感知精子和胚胎实现牛母体对妊娠的免疫耐受的机制

• 批准号: 20H03122
• 负责人: 宮本 明夫
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Obihiro University of Agriculture and Veterinary Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03122/
• 关键词: 精子; 受精卵; 子宮; TLR2; IFNT; 受胎; 免疫反応; ウシ; 免疫寛容

本年度は、ウシ母体の精子と受精卵センシングによる免疫応答システムのキーとなる現象を活性化して、受胎成立に必要な母体免疫寛容を促進するアプローチを示すことを目的とした。(1)子宮の精子センシングと自然免疫反応：R2年度に発見したウシ精子TLR2の精子機能と子宮上皮との免疫クロストークへの関与について検証した。精子TLR2を活性化すると、精子運動性が受精能獲得に必要な超活性化型に変化して、受精時に卵子侵入が促進されたことと類似して、子宮腺への侵入が促進された。以上から精子TLR2は精子による子宮内炎症反応調節に関わることが示唆された。(2)受精卵のTLR2活性化と発生能： ウシ体外受精系を活用して、精子TLR2活性化によって、受精する精子の卵子透明帯への侵入が促進され、受精率と胚盤胞への発生率が増加した。本現象が、精子が透明帯侵入の際に完遂する先体反応促進と直接関係することを見出した。以上から、精子TLR2活性化は生体内での精子受精能獲得に寄与していることが示唆された。加えて、受精卵もTLR2を有し、その活性化によって発生能が向上した。今後、アポトーシスの発生度合や発生速度、受精卵移植後の妊娠に関わるとされる指標遺伝子群について解析する必要がある。(3)子宮の初期胚センシングによる母体免疫寛容誘導：これまでに、初期胚が分泌した微量のIFNTが好中球を刺激して、迅速に免疫細胞同士のコミュニケーションによりシグナルを増幅できる機能を持つこと、受精7日後の子宮内の初期胚は、子宮液のタンパク動態とmiRNA分布を大きく変化させることを明らかにした。R4年度は、ウシ子宮内に超微量IFNTを投与して、受精卵が存在しない状況でIFNTが子宮上皮のApolipoprotein-A1分泌を刺激し、このタンパクが子宮免疫環境を強く抗炎症性に誘導する因子の１つであることが証明された。

今年，目的是展示一种方法，通过通过精子和孕产妇体内的精子和受精的卵传感来激活免疫反应系统中的关键现象，从而促进母体免疫耐受性，这是受孕的必要方法。 (1) Uterine sperm sensing and innate immune response: We investigated the involvement of bovine sperm TLR2 in sperm function and immune crosstalk with uterine epithelium, which was discovered in 2015. Activation of sperm TLR2 changed sperm motility to the hyperactivated form required for fertilization, and promoted invasion of the uterine gland, similar to that of promoting egg invasion during fertilization.以上表明精子TLR2参与了精子的炎症反应的调节。 （2）受精卵的TLR2激活和发育潜力：使用牛体外受精系统，精子TLR2的激活促进了受精的精子进入卵子Zona pellucida，从而增加了胚泡的受精率和胚泡的发生率。我们发现，这种现象与精子进入Zona pellucida时完成的Acrosom反应的促进直接相关。从以上，建议精子TLR2激活有助于在体内获得精子受精。此外，受精卵也具有TLR2，其激活提高了其发育能力。将来，有必要分析凋亡程度和发生率，以及据说在受精卵转移后涉及怀孕的指标基因组。 （3）通过对子宫的早期胚胎感应诱导母体免疫耐受性：迄今为止，我们已经透露，早期胚胎分泌的痕量IFNT具有刺激性嗜中性粒细胞的功能，并通过免疫细胞之间的互动来迅速扩大信号，并且在子宫中的早期胚胎之间的7天在蛋白质中的早期胚胎中，蛋白质分配了7天。在R4中，将Ultra-Tree IFNT施用到牛子宫中，事实证明，IFNT在没有受精的彩蛋中刺激子宫上皮的载脂蛋白A1分泌，并且该蛋白质是强烈诱导子宫免疫环境的因素之一。

项目成果

In vivo dynamics of sperm-induced inflammatory responses in the uterus and peripheral blood immune cells in artificially inseminated cows.

人工授精奶牛子宫和外周血免疫细胞中精子诱导的炎症反应的体内动力学。

• 发表时间: 2021
• 作者: Marey MA;Ma D;Yoshino H;Elesh IF;Moriyasu S;Miyamoto A.
• 通讯作者: Miyamoto A.

Sperm penetrate the uterine glands and induce uterine secretions that enhances other sperm hyperactivation and death.

精子穿透子宫腺体并诱导子宫分泌物，从而增强其他精子的过度活跃和死亡。

• 发表时间: 2022
• 作者: 6)Akthar I;Sumitani M;Aoki R;Shimada M;Miyamoto A.
• 通讯作者: Miyamoto A.

Intrauterine infusion of low levels of interferon‐tau on day‐8 post‐estrus stimulates the bovine endometrium to secrete apolipoprotein‐A1: A possible implication for early embryo tolerance

发情后第 8 天宫内输注低水平干扰素 tau 会刺激牛子宫内膜分泌载脂蛋白 A1：对早期胚胎耐受的可能影响

• DOI: 10.1111/aji.13592
• 发表时间: 2022
• 期刊: American Journal of Reproductive Immunology
• 影响因子: 3.6
• 作者: Rashid Mohammad B.;Marey Mohamed A.;Fukuda Kenji;Haneda Shingo;Kusama Kazuya;Shimada Masayuki;Imakawa Kazuhiko;Miyamoto Akio
• 通讯作者: Miyamoto Akio

Peptidoglycan disrupts early embryo-maternal crosstalk via suppression of ISGs expression induced by interferon-tau in the bovine endometrium

肽聚糖通过抑制牛子宫内膜中干扰素 tau 诱导的 ISG 表达来破坏早期胚胎-母体串扰

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.006
• 发表时间: 2020
• 期刊: Biochem Biophy Res Comm
• 作者: Zinnah MA;Marey MA;Akthar I;Elesh IF;Matsuno Y;Elweza AE;Ma DX;Fiorenza MF;Sasaki M;Shimada M;Imakawa K;Miyamoto A.
• 通讯作者: Miyamoto A.

Possible impact of neutrophils on immune responses during early pregnancy in ruminants.

• DOI: 10.1590/1984-3143-ar2021-0048
• 发表时间: 2021
• 期刊: Animal reproduction
• 影响因子: 1.7
• 作者: Fiorenza MF;Amaral CDS;da Anunciação ARA;Portela VVM;Marey MA;Miyamoto A;Antoniazzi AQ
• 通讯作者: Antoniazzi AQ