Optimization of pretargeted alpha therapy for multiple types of cancer

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研究2年目はin vitoro試験において、細胞に抗CEA scFv-Cupidが結合した後に経時的にFITC標識-Psycheを加え、細胞膜上へでの結合を定量的に評価した。CEA発現量が高い胃がん細胞MKN-45において、抗CEA scFv-Cupidを添加して1時間後に加えたFITC標識-Psycheに対する特異的結合が認められた。しかしこの結合は抗CEA scFv-Cupidを添加して3時間、6時間後には結合量が減少し、24時間後にはほとんど結合が確認できなかった。一方、CEA陰性のDLD1細胞においては、抗CEA scFv-Cupidを添加して1, 3, 6, 24時間経過した後にFITC標識-Psycheを加えても特異的結合は認められなかった。以上の結果から、抗CEA scFv-CupidはCEA陽性がん細胞に得的に結合するが、Psycheとの結合は時間経過と共に減少し、細胞膜上の抗CEA scFv-Cupidが内在化あるいは構造の変化が生じていることが示唆された。抗CEA scFv-Cupidは分子量が16万と比較的重く、投与24時間後も血中内に1%残存する。この状況で放射性Psycheを投与しても、腫瘍細胞膜抗原上に結合している抗CEA scFv-Cupidに到達する前に、血中の抗CEA scFv-Cupidと結合してしまうことから、血中に滞留する抗CEA scFv-Cupidの薬物動態制御を検討した。具体的には安定同位体ヨウ素を標識したI-Psyche-Bを抗CEA scFv-Cupid投与11時間後に投与し、血中内の抗CEA scFv-Cupidをマスクした。その結果、抗CEA scFv-Cupid投与24時間後に投与した211At-Psyche-BRは血中からのクリアランスが改善した。ただ腫瘍への集積も少ないことが判明した。今後は、抗CEA scFv-Cupidを細胞膜抗原上に長期に亘って保持させる検討を行い、治療試験でその効果を検証する。