Elucidation of glycan function by synthetic glycans and glycan remodeling systems and their application to new immunotherapies

通过合成聚糖和聚糖重塑系统阐明聚糖功能及其在新免疫疗法中的应用

• 批准号: 20H05675
• 负责人: 深瀬 浩一
• 金额: $ 128.38万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-08-31 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H05675/
• 关键词: 糖鎖; 免疫; ワクチン; 複合化; 糖鎖合成; 核医学; 複合糖質; リピドA

申請者は、細菌由来自然免疫刺激糖鎖の構造と合成研究を行い、合成糖鎖を用いて糖鎖による免疫活性化と炎症惹起機構を明らかにしてきた。また生体由来の糖鎖を利用した新たな免疫調節法の開発を目指し、生体内からコアフコース認識レクチンを初めて見出す等の成果を上げた。本研究では、化学的手法と生物学的手法を統合した合成生物学手法により、新たな糖鎖認識分子を明らかにし、炎症や免疫応答における糖鎖の新機能を解明する。次に、以上の基礎研究の成果を、免疫アジュバントの開発、免疫アジュバントと抗原の複合体からなるがんワクチンの開発、炎症性疾患の制御分子としての糖鎖生合成阻害剤の開発、新規ながん免疫療法の開発などの応用展開に結びつける。さらにα線核医学治療などの放射線療法と併用することにより、炎症性腸疾患や膵臓がんなどの難治性疾患の治療法を開発することを目的とする。1) N-グリカンの免疫制御機構の解析とその利用：本研究では、以下の項目を実施する。１-1）Fut8阻害剤の探索とそれらの分子標的薬化、1-2）T細胞を標的とする炎症性腸疾患治療薬の開発、1-3）デクチン-1を介したコアフコース認識の解析と新規コアフコース認識タンパク質の探索、1-4）糖鎖認識を基盤にした新規ながんの分子標的薬の創製。本年度、の特筆すべき成果として、開発したFut8阻害剤がin vivoにおいても機能し、T細胞の活性や肝臓の繊維化を制御することを示した。2) 細菌由来複合糖質の免疫制御機構の解析とその利用：以下の項目を実施する。2-1）免疫アジュバントの開発、2-2）アジュバント-がん抗原複合体のがんワクチンへの適用。本年は、有望な粘膜アジュバント候補として見いだしたパイエル板共生菌リピドAの構造活性相関研究を進めた。またアジュバントとがん抗原を組み込んだリポソームワクチン、エンベロープウイルスレプリカワクチンを開発した。

The applicant studies the structure and synthesis of natural immunostimulatory glycans derived from bacteria, and the use of synthetic glycans to stimulate immune activity and inflammatory mechanisms. The development of new immune regulation methods in vivo and the development of new immune regulation methods in vivo are discussed. This study integrates chemical and biological approaches, and synthesizes biological approaches to reveal novel functions of glycogen receptors, inflammatory and immune responses. In addition, the achievements of the above basic research, the development of immune system, the development of immune system and antigen complex, the development of inflammatory disease control molecules and the development of glycogen synthesis inhibitors, and the development of new immunotherapy. In addition, radiation therapy for alpha-ray nuclear medicine and inflammatory bowel disease has been developed. 1)The analysis and utilization of N-linked immunoregulatory mechanisms: This study aims to implement the following projects. 1-1 1-2) Development of therapeutic agents for inflammatory bowel diseases due to T cell targeting; 1-3) Analysis of new understanding of Fut8 inhibitors due to T cell targeting; 1-4) Creation of molecular targets for glycan targeting This year, we have demonstrated our unique ability to develop Fut8 inhibitors in vivo, and to control T cell activity and liver maintenance. 2)Analysis and utilization of immune control mechanism of bacteria-derived complex carbohydrate: the following items were implemented. 2-1 2-2) Application of antigen-antigen complex. This year, we hope to make further progress in the study of structural activity of symbiotic bacteria. It's the first time I've ever seen an anti-virus agent. It's the first time I've seen an anti-virus agent.

项目成果

超好熱性古細菌Thermococcus kodakarensisのN-グリカンの単離構造決定および合成

超嗜热古菌 Thermococcus kodakarensis N-聚糖的分离、结构测定和合成

• 发表时间: 2022
• 作者: 平尾宏太郎;真鍋良幸;跡見晴幸;Antonio Molinaro;Cristina De Castro;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一

細胞核選択的薬物送達を実現する抗体-薬物複合体の開発

开发用于细胞核选择性药物递送的抗体-药物缀合物

• 发表时间: 2022
• 作者: 飯塚結貴;樺山一哉;真鍋良幸;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一

合成糖鎖を生やした細胞で観る膜分子の動態

在具有合成糖链的细胞中观察到的膜分子动力学

• 发表时间: 2022
• 作者: 三浦彩音 ;樺山一哉 ;真鍋良幸;三宅秀斗;白川明日香;初村洋紀;山地俊之;鈴木健一;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一

超好熱菌 Thermococcus kodakarensis 由来 N-グリ カンの構造決定および合成

超嗜热菌柯达卡伦西斯 N-聚糖的结构测定和合成

• 发表时间: 2021
• 作者: ISLAM Syful;WANG Dong;GAIKOVINA KULA Raula;ISHIO Takashi;MATSUMOTO Kenichi;真鍋良幸;梁川治暉，齋藤優子，熊谷将吾，亀田知人， 中川原聡，堀内章芳，渡邊宏満，吉岡敏明;伊藤潤一郎;小澤裕之;栁澤琢史;平尾 宏太郎・真鍋 良幸・跡見 晴幸・MOLINARO Antonio・De CASTRO Cristina・深瀬 浩一
• 通讯作者: 平尾 宏太郎・真鍋 良幸・跡見 晴幸・MOLINARO Antonio・De CASTRO Cristina・深瀬 浩一

コアオリゴ糖部分構造の化学合成と機能評価

核心寡糖亚结构的化学合成和功能评价

• 发表时间: 2021
• 作者: Masaru Taniguchi;Tomiaki Minatani;Hitoshi Miyazaki;Hitoshi Tsuchihashi;Kei Zaitsu;松田 彩那・宇戸 智哉 ・下山 敦史・深瀬 浩一
• 通讯作者: 松田 彩那・宇戸 智哉 ・下山 敦史・深瀬 浩一