Elucidation of glycan function by synthetic glycans and glycan remodeling systems and their application to new immunotherapies

通过合成聚糖和聚糖重塑系统阐明聚糖功能及其在新免疫疗法中的应用

• 批准号: 20H05675
• 负责人: 深瀬 浩一
• 金额: $ 128.38万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-08-31 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H05675/
• 关键词: 糖鎖; 免疫; ワクチン; 複合化; 糖鎖合成; 核医学; 複合糖質; リピドA

申請者は、細菌由来自然免疫刺激糖鎖の構造と合成研究を行い、合成糖鎖を用いて糖鎖による免疫活性化と炎症惹起機構を明らかにしてきた。また生体由来の糖鎖を利用した新たな免疫調節法の開発を目指し、生体内からコアフコース認識レクチンを初めて見出す等の成果を上げた。本研究では、化学的手法と生物学的手法を統合した合成生物学手法により、新たな糖鎖認識分子を明らかにし、炎症や免疫応答における糖鎖の新機能を解明する。次に、以上の基礎研究の成果を、免疫アジュバントの開発、免疫アジュバントと抗原の複合体からなるがんワクチンの開発、炎症性疾患の制御分子としての糖鎖生合成阻害剤の開発、新規ながん免疫療法の開発などの応用展開に結びつける。さらにα線核医学治療などの放射線療法と併用することにより、炎症性腸疾患や膵臓がんなどの難治性疾患の治療法を開発することを目的とする。1) N-グリカンの免疫制御機構の解析とその利用：本研究では、以下の項目を実施する。１-1）Fut8阻害剤の探索とそれらの分子標的薬化、1-2）T細胞を標的とする炎症性腸疾患治療薬の開発、1-3）デクチン-1を介したコアフコース認識の解析と新規コアフコース認識タンパク質の探索、1-4）糖鎖認識を基盤にした新規ながんの分子標的薬の創製。本年度、の特筆すべき成果として、開発したFut8阻害剤がin vivoにおいても機能し、T細胞の活性や肝臓の繊維化を制御することを示した。2) 細菌由来複合糖質の免疫制御機構の解析とその利用：以下の項目を実施する。2-1）免疫アジュバントの開発、2-2）アジュバント-がん抗原複合体のがんワクチンへの適用。本年は、有望な粘膜アジュバント候補として見いだしたパイエル板共生菌リピドAの構造活性相関研究を進めた。またアジュバントとがん抗原を組み込んだリポソームワクチン、エンベロープウイルスレプリカワクチンを開発した。

申请人已经对细菌衍生的先天免疫刺激聚糖进行了结构和合成研究，并使用合成的聚糖来阐明聚糖引起免疫激活和炎症的机制。此外，该公司旨在开发一种利用来自活生物体的聚糖的新免疫调节方法，并取得了诸如在体内首次找到核果糖识别凝集素之类的结果。在这项研究中，我们将使用整合化学和生物学方法的合成生物学方法来揭示新的聚糖识别分子，并阐明聚糖在炎症和免疫反应中的新功能。接下来，上述基础研究的结果将与应用的开发有关，例如免疫佐剂的发展，由免疫辅助和抗原复合物组成的癌症疫苗的发展，作为调节性分子作为炎症性疾病的调节性分子的开发，用于炎症性疾病的调节性分子，以及新型癌症免疫疗法的发展。此外，目的是通过使用诸如α-吡喃核医学等放射疗法来开发诸如炎症性肠病和胰腺癌等顽固性疾病的治疗方法。 1）分析N-糖的免疫调节机制及其用途：本研究将执行以下项目：1-1）搜索FUT8抑制剂及其分子靶向药物，1-2）靶向T细胞以治疗炎症性肠道疾病的药物的开发，1-3）1-3）1-3）通过核心识别型核素蛋白识别核心质量蛋白质1-3）基于聚糖识别的癌症。今年最值得注意的结果之一是，发达的FUT8抑制剂在体内也起作用，控制T细胞活性和肝纤维化。 2）分析细菌衍生的碳水化合物复合物的免疫控制机制及其使用：将进行以下项目。 2-1）免疫佐剂的发展，2-2）将辅助抗原复合物应用于癌症疫苗。今年，我们对脂质A进行了结构性关系研究，脂质A是一种有前途的粘膜佐剂候选者。我们还开发了一种脂质体疫苗和一种包含辅助剂和癌症抗原的包膜病毒复制疫苗。

项目成果

Research Center Borstel(ドイツ)

Borstel研究中心（德国）

蛍光標識化糖脂質プローブを用いた細胞膜糖脂質の動態解析

使用荧光标记糖脂探针动态分析细胞膜糖脂

• 发表时间: 2021
• 作者: 樺山一哉;新井健太;蟹江治;蟹江善美;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一

TLR4リガンドの機能評価 ～レポーターアッセイとイメージングによる解析～

TLR4配体的功能评价〜利用报告基因测定和成像进行分析〜

• 发表时间: 2021
• 作者: 大垣 仁之; 樺山 一哉; 内藤 ひかり; 下山 敦史; 狩野 裕考; 井ノ口 仁一; 深瀬 浩一
• 通讯作者: 深瀬 浩一

寄生・共生箘由来リポ多糖部分構造の化学合成と免疫調節機能の解明

寄生和共生昆虫脂多糖部分结构的化学合成及其免疫调节功能的阐明

• 发表时间: 2020
• 作者: 下山敦史、山浦遼生、宇戸智哉、細見晃司、Di Lorenzo Flaviana;藤本ゆかり、Molinaro Antonio、清野 宏、國澤 純、深瀬浩一
• 通讯作者: 藤本ゆかり、Molinaro Antonio、清野 宏、國澤 純、深瀬浩一

超好熱性古細菌Thermococcus kodakarensis由来N-グリカンの合成

从超嗜热古菌 Thermococcus kodakarensis 中合成 N-聚糖

• 发表时间: 2022
• 作者: 平尾宏太郎;真鍋良幸;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一