Functional analysis of glycans and immunoregulation by using synthetic glycans and glycan remodeling

使用合成聚糖和聚糖重构对聚糖进行功能分析和免疫调节

• 批准号: 20H00404
• 负责人: 深瀬 浩一
• 金额: $ 28.95万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00404/
• 关键词: 糖鎖; 免疫; アジュバント; N-グリカン; ワクチン; 合成; 再構成

糖鎖は自然免疫と獲得免疫の両方において、自己と非自己の認識の鍵物質として機能している。申請者は、細菌由来自然免疫刺激糖鎖の構造と合成研究を行い、合成糖鎖を用いて糖鎖による免疫活性化と炎症惹起機構を明らかにしてきた。また生体由来の糖鎖を利用した新たな免疫調節法の開発を目指し、コアフコース等のN-グリカンの糖鎖修飾に焦点をあて、生体内からコアフコース認識レクチンを初めて見出す等の成果を上げた。本研究では、化学的手法と生物学的手法を統合した合成生物学手法により、新たな糖鎖認識分子を明らかにし、炎症や免疫応答における糖鎖の新機能を解明する。次に、以上の基礎研究の成果を、免疫アジュバントの開発、免疫アジュバントと抗原の複合体からなるがんワクチンの開発、炎症性疾患の制御分子としての糖鎖生合成阻害剤の開発、新規ながん免疫療法の開発などの応用展開に結びつける。さらにα線核医学治療などの放射線療法と併用することにより、炎症性腸疾患や膵臓がんなどの難治性疾患の治療法を開発することを目的とする。N-グリカンの分子レベルでの機能解析のために、免疫と深く関連するコアフコース、シアル酸を含有する複数のN-グリカンを合成した。これにより、N-グリカン合成の基盤を築いた。また、コアフコースの機能制御のために、その生合成酵素であるFUT8の阻害剤を創製した。開発したFUT8阻害剤は10 μM程度のIC50を保持していた。さらにその阻害剤がFUT8に対して共有結合を形成することで、その活性を阻害していることを明らかにした。一方、共生菌由来の免疫刺激物質であるLipid Aの機能解析を進め、この化合物がアジュバントとして極めて優れた性質を持つことを確認した。

Sugar locks are naturally immune and acquire immune functions. The applicant studies the structure and synthesis of natural immunostimulatory glycans derived from bacteria, and the use of synthetic glycans to stimulate immune activity and inflammatory mechanisms. The results of the development of novel immunomodulatory methods and the modification of N-linked glycoproteins in vivo have been reported. This study integrates chemical and biological approaches, and synthesizes biological approaches to reveal novel functions of glycogen receptors, inflammatory and immune responses. In addition, the achievements of the above basic research, the development of immune system, the development of immune system and antigen complex, the development of inflammatory disease control molecules and the development of glycogen synthesis inhibitors, and the development of new immunotherapy. In addition, radiation therapy for alpha-ray nuclear medicine and inflammatory bowel disease has been developed. The molecular structure of the N-peptide is analyzed and synthesized in the presence of a plurality of N-peptides. The base plate of the N-type composite was constructed. The functional control of FUT8 is the creation of a protective agent. Open FUT8 resistance is maintained at 10 μM IC50 For example, if you want to make a mistake, you can make a mistake. The functional analysis of Lipid A, an immunostimulatory substance derived from symbiotic bacteria, was carried out to confirm the properties of the compound.

项目成果

Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A Shows a Potent and Safe Nasal Vaccine Adjuvant Activity for the Induction of Streptococcus pneumoniae-Specific IgA and Th17 Mediated Protective Immunity

化学合成的产碱脂 A 显示出有效且安全的鼻疫苗佐剂活性，可诱导肺炎链球菌特异性 IgA 和 Th17 介导的保护性免疫

• DOI: 10.3390/microorganisms8081102
• 发表时间: 2020
• 期刊: Microorganisms
• 影响因子: 4.5
• 作者: Yoshii Ken;Hosomi Koji;Shimoyama Atsushi;Wang Yunru;Yamaura Haruki;Nagatake Takahiro;Suzuki Hidehiko;Lan Huangwenxian;Kiyono Hiroshi;Fukase Koichi;Kunisawa Jun
• 通讯作者: Kunisawa Jun

Homeostatic and pathogenic roles of GM3 ganglioside molecular species in TLR4 signaling in obesity

• DOI: 10.15252/embj.2019101732
• 发表时间: 2020-05-07
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Kanoh, Hirotaka;Nitta, Takahiro;Inokuchi, Jin-ichi
• 通讯作者: Inokuchi, Jin-ichi

Unveiling Molecular Recognition of Sialoglycans by Human Siglec-10

• DOI: 10.1016/j.isci.2020.101231
• 发表时间: 2020-06-26
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Forgione, Rosa Ester;Di Carluccio, Cristina;Silipo, Alba
• 通讯作者: Silipo, Alba

Total Syntheses of C60- and C100-Dolichols

C60- 和 C100-Dolichols 的全合成

• DOI: 10.1021/acs.joc.0c01327
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Journal of Organic Chemistry
• 作者: Hirao Kohtaro;Ono Risako;Manabe Yoshiyuki;Masui Seiji;Atomi Haruyuki;Fukase Koichi
• 通讯作者: Fukase Koichi

Middle Molecular and Conjugation Strategies for Development of Bioactive Middle Molecules

开发生物活性中间分子的中间分子和共轭策略

• DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.527
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan
• 作者: Manabe Yoshiyuki;Shimoyama Atushi;Kabayama Kazuya;Fukase Koichi
• 通讯作者: Fukase Koichi