Functional analysis of glycans and immunoregulation by using synthetic glycans and glycan remodeling

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糖鎖は自然免疫と獲得免疫の両方において、自己と非自己の認識の鍵物質として機能している。申請者は、細菌由来自然免疫刺激糖鎖の構造と合成研究を行い、合成糖鎖を用いて糖鎖による免疫活性化と炎症惹起機構を明らかにしてきた。また生体由来の糖鎖を利用した新たな免疫調節法の開発を目指し、コアフコース等のN-グリカンの糖鎖修飾に焦点をあて、生体内からコアフコース認識レクチンを初めて見出す等の成果を上げた。本研究では、化学的手法と生物学的手法を統合した合成生物学手法により、新たな糖鎖認識分子を明らかにし、炎症や免疫応答における糖鎖の新機能を解明する。次に、以上の基礎研究の成果を、免疫アジュバントの開発、免疫アジュバントと抗原の複合体からなるがんワクチンの開発、炎症性疾患の制御分子としての糖鎖生合成阻害剤の開発、新規ながん免疫療法の開発などの応用展開に結びつける。さらにα線核医学治療などの放射線療法と併用することにより、炎症性腸疾患や膵臓がんなどの難治性疾患の治療法を開発することを目的とする。N-グリカンの分子レベルでの機能解析のために、免疫と深く関連するコアフコース、シアル酸を含有する複数のN-グリカンを合成した。これにより、N-グリカン合成の基盤を築いた。また、コアフコースの機能制御のために、その生合成酵素であるFUT8の阻害剤を創製した。開発したFUT8阻害剤は10 μM程度のIC50を保持していた。さらにその阻害剤がFUT8に対して共有結合を形成することで、その活性を阻害していることを明らかにした。一方、共生菌由来の免疫刺激物質であるLipid Aの機能解析を進め、この化合物がアジュバントとして極めて優れた性質を持つことを確認した。