細胞内ペプチドグリカン受容体NOD1,NOD2の新規リガンド創生と機能の制御

细胞内肽聚糖受体 NOD1 和 NOD2 的新配体的创建和功能调节

• 批准号: 16651112
• 负责人: 深瀬 浩一
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16651112/
• 关键词: 自然免疫; ペプチドグリカン; 免疫増強; NOD1; NOD2; 免疫増強作用; NOD; ムラミルジペプチド; 複合糖質; 細菌

NOD1については以下の研究を行った。われわれはNOD1のリガンドがγ-D-グルタミルジアミノピメリン酸(iE-DAP)であることを見出していた。昨年度はiE-DAPのグルタミン酸残基のアミノ基をアシル化した種々の類縁体を合成し、iE-DAPの数百倍の活性を示す強力なアゴニストとしてテトラデカノイルiE-DAP(KF1B)を見出した。新たにペンタデカノイルおよびヘキサデカノイルiE-DAPを合成し、これらがKF1Bと同様の強力なアゴニストであることを見出した。これらの化合物を用いて、腸上皮細胞におけるNOD1の役割を解析したところ、リガンドの作用によりケモカインが誘導されるが、炎症性のサイトカインは誘導されないこと、抗体産生増強作用を示すことなど、腸上皮細胞の初期自然免疫反応におけるNOD1の役割を解明することができた。新たにペプチドグリカン部分構造としてアラニルγ-D-グルタミルジアミノピメリン酸(A-iE-DAP)を合成し、このトリペプチドがiE-DAPよりも強い活性を示すことを見出した。この結果を基に、NOD1生体内での挙動やリガンドとの相互作用の解析のために、放射性標識体として^<14>C標識A-iE-DAPを合成した。また蛍光標識体の合成も行ったが、物性が変化したために現在のところアゴニスト活性を示す化合物は得られていないが、それらのアンタゴニスト作用が期待される。NOD2についても、そのリガンドであるグルコサミニルムラミルジペプチドの蛍光標識体の合成に向けて、その前駆体の効率合成を行った。この前駆体は標識部位としてアミノ基を有しており、容易に標識基を導入することができる。

NOD1に に て て て the following <s:1> studies を lines った. わ れ わ れ は NOD1 の リ ガ ン ド が gamma - D - グ ル タ ミ ル ジ ア ミ ノ ピ メ リ ン acid (iE - (DAP) で あ る こ と を shows し て い た. Annual は yesterday - iE DAP の グ ル タ ミ ン acid residues の ア ミ ノ base を ア シ ル change し た kind 々 の types を synthetic し, iE - try in DAP の hundreds of times の activity を す indicated strong な ア ゴ ニ ス ト と し て テ ト ラ デ カ ノ イ ル - iE DAP (KF1B) を shows し た. New た に ペ ン タ デ カ ノ イ ル お よ び ヘ キ サ デ カ ノ イ ル - iE DAP を synthetic し, こ れ ら が KF1B と with others の powerful な ア ゴ ニ ス ト で あ る こ と を shows し た. を こ れ ら の compounds with い て, intestinal epithelial cells に お け る NOD1 の service cut を parsing し た と こ ろ, リ ガ ン ド の role に よ り ケ モ カ イ ン が induced さ れ る が, inflammatory の サ イ ト カ イ ン は induced さ れ な い こ を と, antibodies raised strong role す こ と な ど, intestinal epithelial cells の early natural immune against 応 に お け る NOD1 の Cut を to explain する とがで とがで た. New た に ペ プ チ ド グ リ カ ン partially constructed と し て ア ラ ニ ル gamma - D - グ ル タ ミ ル ジ ア ミ ノ ピ メ リ ン acid (A - iE - (DAP) を synthetic し, こ の ト リ ペ プ チ ド が - iE DAP よ り も を and shown strong い activity す こ と を shows し た. こ の results を に, NOD1 body で の 挙 dynamic や リ ガ ン ド と の interaction の parsing の た め に, radioactive logo と し て ^ < > 14 C logo - iE - A DAP を synthetic し た. ま た 蛍 logo light body line の synthetic も っ た が が and physical properties - the し た た め に now の と こ ろ ア ゴ ニ ス ト active を shown す compounds は ら れ て い な い が, そ れ ら の ア ン タ ゴ ニ ス ト effect が expected さ れ る. NOD2 に つ い て も, そ の リ ガ ン ド で あ る グ ル コ サ ミ ニ ル ム ラ ミ ル ジ ペ プ チ ド の の synthetic に 蛍 logo light body to け て, そ の 駆 body の before working line rate synthetic を っ た. こ の 駆 body は logo parts before と し て ア ミ ノ を has an し て お り, easy に logo を import す る こ と が で き る.

项目成果

Muramyldipeptide and diaminopimelic acid-containing desmuramylpeptides in combination with chemically synthesized Toll-like receptor agonisis synergistically induced production of interleukin-8 in a NOD2- and NOD1-dependent manner, respectively, in human

含有胞壁酰二肽和二氨基庚二酸的去胞壁酰肽与化学合成的 Toll 样受体激动剂相结合，分别以 NOD2 和 NOD1 依赖性方式协同诱导人白细胞介素 8 的产生

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cellular Microbiology 7・1
• 作者: Cintia Goulart Kawashima;Oliver Berkowitz;Ruediger Hell;Masaaki Noji;Kazuki Saito;Takemichi Nakamura;H.Wei;N.Kotoku;H.Wei;S.Inamura;J.Uehori;N.Murakami;S.Aoki;A.Uehara
• 通讯作者: A.Uehara

Modulator of Nod1 Signaling

Nod1 信号调制器

• 发表时间: 2005

Chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns increase the expression of peptidoglycan recognition proteins via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in human oral epithelial cells

• DOI: 10.1111/j.1462-5822.2004.00500.x
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: CELLULAR MICROBIOLOGY
• 影响因子: 3.4
• 作者: Uehara, A;Sugawara, Y;Takada, H
• 通讯作者: Takada, H

Dendritic cell maturation induced by muramyl dipeptide (MDP) derivatives : monoacylated MDP confers TLR2/TLR4 activation.

胞壁酰二肽 (MDP) 衍生物诱导树突状细胞成熟：单酰化 MDP 赋予 TLR2/TLR4 激活。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Immunol 174・11
• 作者: Uehara;A;Y.Fujimoto;A.Uehara;H.Tokimoto;J.Uehori
• 通讯作者: J.Uehori

Synthesis of peptidoglycan fragments and evaluation of their biological activity

• DOI: 10.1039/b511866b
• 发表时间: 2006-01-21
• 期刊: ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY
• 影响因子: 3.2
• 作者: Inamura, S;Fujimoto, Y;Fukase, K
• 通讯作者: Fukase, K