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Biology of sugar-alcohol modification in glycan

聚糖糖醇修饰的生物学

基本信息

批准号：
19H05648
负责人：
遠藤玉夫
金额：
$ 112.32万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-26 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05648/
关键词：
糖鎖糖アルコール筋ジストロフィー

项目摘要

本研究では、新たな翻訳後修飾体としてのリビトールリン酸（RboP）の生物学的意義を確立することを目的とする。代表者らは、哺乳類のO-マンノース（Man）型糖鎖にRboPが含まれることを発見した。O-Man型糖鎖は構造によりコアM1、コアM 2、コアM 3に分類され、そのうちコアM3糖鎖のみに2個のRboPのタンデム構造が含まれる。このタンデム構造は先天性筋ジストロフィー症の原因遺伝子産物であるFKTNとFKRPによりCDP-リビトール（CDP-Rbo）からRboPがコアM3糖鎖に転移され形成される。本年度は、以下のような成果が得られた。①コアM3糖鎖の生合成において、O-Man修飾後にGlcNAcを転移するPOMGNT2の結晶構造解析を行い、ドメイン構造や二量体として機能することを明らかにした。②ラミニン結合型のO-Man型糖鎖修飾の阻害因子であるCDP-グリセロールは類似構造のCDP-エタノールアミンを合成する酵素PCYT2によって合成されることを明らかにした。③抗RboP抗体を作製するために、ミニジストログリカンを大量発現させ回収した。また化学合成した末端がRboPの化合物を抗原として用いることにし、大量合成系を構築した。さらにこの化合物を用いて、RboPに結合するレクチン様のタンパク質の同定を試みた。④RboPの詳細なNMR解析を行い、リン酸修飾が立体配座に及ぼす影響を調べた。⑤リン酸ジエステル結合したRboとGalNAcを合成した。この合成糖鎖基質は FKRPの特異的基質となることを明らかにし、筋ジストロフィー症の症状改善に有効な化合物となり得る事を示唆できた。

The purpose of this study is to establish the biological significance of a novel post-translational modifier, RboP. The representative is O-N-S (Man)-type carbohydrate lock. O-Man type sugar lock structure includes three types: M1, M2, M3, RboP, RboP and RboP. The genetic products of FKTN, FKRP, CDP-Rbo, RboP and M3 sugar chain shift were formed. The following results were achieved during the year: The crystal structure analysis of POMGNT2 after the synthesis and transformation of GlcNAc by O-Man modification is carried out, and the structure and function of POMGNT2 are clarified. 2. The enzyme PCYT2 was synthesized from CDP-linked O-Man-type glycan modification inhibitor. (3) Anti-RboP antibodies were produced in large quantities. Chemical synthesis of terminal RboP compounds and construction of a large number of synthetic systems In addition, the compounds were tested for their chemical and physical properties. 4. The detailed NMR analysis of RboP was carried out, and the effects of acid modification on steric coordination were investigated. 5. The combination of Rbo and GalNAc This synthetic carbohydrate matrix is the specific matrix of FKRP.