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Very early diagnosis of Alzheimer's disease by the toxic oligomer specific antibody of amyloid beta

通过β淀粉样蛋白有毒低聚物特异性抗体对阿尔茨海默病进行早期诊断

基本信息

批准号：
19H00921
负责人：
入江一浩
金额：
$ 28.62万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症において重要な役割を果たしているアミロイドβタンパク質（Aβ）は、凝集（オリゴマー化）により神経細胞毒性を示す。本研究代表者らは、Aβ42が中央部分（22、23位）で折れ曲がることにより、C末端領域を疎水性コアとして毒性オリゴマーを形成するという「毒性配座理論」を提唱した。本年度はこの理論に基づき、C末端領域（38位）で架橋した2量体モデルを系統的に合成し、それらの構造機能解析を行った。これまで、毒性配座を取りやすいE22P-Aβ40の38位をL,L-diaminopimelic acid（DAP）によって架橋した2量体モデルが、安定なオリゴマーとして存在するとともにSH-SY5Y細胞に対して細胞毒性を示すこと明らかにしている。そこでDAPリンカーの炭素鎖（3個）を系統的に増減することにより、本2量体モデルの構造最適化を試みた。具体的には、炭素数1から7までのリンカーでE22P-Aβ40を38位で架橋し、凝集能ならびに細胞毒性を調べたところ、炭素数2個のリンカー（L,L-diaminoadipic acid）で結合した2量体モデルが、最も毒性の高いAβ誘導体であるE22P-Aβ42に匹敵する細胞毒性を示すことが明らかになった。本モデルは、毒性オリゴマー特異抗体を作製するためのきわめて有望な抗原になりうるものである。ごく最近、クライオ電子顕微鏡によりAD患者脳内のAβ凝集体の立体構造が明らかにされた。そこでこの立体構造を模倣するため、近接するアミノ酸残基（20-24位あるいは24-31位）どうしを分子内ジスルフィド結合により架橋したAβ42誘導体2種を合成した。これらのうち、20-24位を架橋した誘導体が野生型Aβ42と同程度の細胞毒性を示したことから、22および23位でのターン構造の毒性への寄与を確認した。

In the development of Alzheimer's disease (AD), the important function is to show the cytotoxicity of the brain. The representative of this study proposed the "toxic coordination theory" for the central part (position 22 and position 23) of Aβ42. This year, the basic theory, the C-terminal domain (38 bits), the bridge, the synthesis of the system, and the structural function analysis were carried out. The toxic ligand is selected from the 38-position L,L-diaminopimelic acid (DAP) of E22P-A β40, and the 2-dimensional bridging agent is selected from the SH-SY5-Y cell. The carbon locks (3) of the DAP system are optimized. Specifically, the number of carbon atoms 1 to 7 indicates that E22P-A β40 is a bridge at position 38, that aggregation activity is a modulator of cytotoxicity, and that the number of carbon atoms 2 indicates that E22P-A β42 is A potent inducer of cytotoxicity. This virus is toxic, and it can be used to control specific antibodies. The three-dimensional structure of Aβ aggregates in AD patients is revealed by electron microscopy. Two kinds of Aβ42 inducers were synthesized from the 20-24 position of the protein. The structure of Aβ42 has been shown to have the same degree of cytotoxicity as wild-type Aβ42.

项目成果

期刊论文数量（34）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

アミロイドβの毒性配座を基盤としたアルツハイマー病の早期診断法の開発

基于β淀粉样蛋白毒性构象开发阿尔茨海默病早期诊断方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shiratori Kouta;Yokoi Yasuhiro;Wakui Hajime;Hirane Nozomi;Otaki Michiru;Hinou Hiroshi;Yoneyama Tohru;Hatakeyama Shingo;Kimura Satoshi;Ohyama Chikara;Nishimura Shin-Ichiro;入江一浩
通讯作者：
入江一浩

アミロイドβ40の3量体モデルの合成と神経細胞毒性

β40淀粉样蛋白三聚体模型的合成及神经元细胞毒性

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
入江由美;花木瑞穂;村上一馬;今本恒雄;古田　巧;川端猛夫;川瀬泰司;廣瀬賢治;柳田　亮;入江一浩
通讯作者：
入江一浩

Structural basis of the 24B3 antibody against the toxic conformer of amyloid β with a turn at positions 22 and 23

24B3 抗体的结构基础，该抗体针对 22 和 23 位转角的 β 淀粉样蛋白毒性构象异构体

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.07.010
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Irie Yumi;Matsushima Yuka;Kita Akiko;Miki Kunio;Segawa Tatsuya;Maeda Masahiro;Yanagita Ryo C.;Irie Kazuhiro
通讯作者：
Irie Kazuhiro

分子内ジスルフィド結合形成によるアミロイド β42毒性配座固定モデルの合成および活性評価

β42淀粉样蛋白毒性构象固定模型的分子内二硫键合成及活性评价