Very early diagnosis of Alzheimer's disease by the toxic oligomer specific antibody of amyloid beta

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アルツハイマー病（AD）の発症において重要な役割を果たしているアミロイドβタンパク質（Aβ）は、凝集（オリゴマー化）により神経細胞毒性を示す。本研究代表者らは、Aβ42が中央部分（22、23位）で折れ曲がることにより、C末端領域を疎水性コアとして毒性オリゴマーを形成するという「毒性配座理論」を提唱した。本年度はこの理論に基づき、C末端領域（38位）で架橋した2量体モデルを系統的に合成し、それらの構造機能解析を行った。これまで、毒性配座を取りやすいE22P-Aβ40の38位をL,L-diaminopimelic acid（DAP）によって架橋した2量体モデルが、安定なオリゴマーとして存在するとともにSH-SY5Y細胞に対して細胞毒性を示すこと明らかにしている。そこでDAPリンカーの炭素鎖（3個）を系統的に増減することにより、本2量体モデルの構造最適化を試みた。具体的には、炭素数1から7までのリンカーでE22P-Aβ40を38位で架橋し、凝集能ならびに細胞毒性を調べたところ、炭素数2個のリンカー（L,L-diaminoadipic acid）で結合した2量体モデルが、最も毒性の高いAβ誘導体であるE22P-Aβ42に匹敵する細胞毒性を示すことが明らかになった。本モデルは、毒性オリゴマー特異抗体を作製するためのきわめて有望な抗原になりうるものである。ごく最近、クライオ電子顕微鏡によりAD患者脳内のAβ凝集体の立体構造が明らかにされた。そこでこの立体構造を模倣するため、近接するアミノ酸残基（20-24位あるいは24-31位）どうしを分子内ジスルフィド結合により架橋したAβ42誘導体2種を合成した。これらのうち、20-24位を架橋した誘導体が野生型Aβ42と同程度の細胞毒性を示したことから、22および23位でのターン構造の毒性への寄与を確認した。