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発がんプロモーションのメカニズム解明のための鍵化合物の開発と応用

阐明促癌机制的关键化合物的开发与应用

基本信息

批准号：
13024245
负责人：
入江一浩
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

発がんプロモーションにおけるプロテインキナーゼC(PKC)の役割を解明し、制がんに応用する目的で、発がんプロモーションへの関与が指摘されているnovel PKCアイソザイム(δ,ε,η,θ)に選択的に結合する薬剤の開発を行なった。放線菌の産生する(-)-indolactam-V(IL-V)が、リード化合物として有望であること、またIL-Vの9員環ラクタムのアミド水素の認識能がアイソザイム間で異なる可能性があることから、本アミド結合をシス型、トランス型にそれぞれ固定した新規アナログ(1および2)を合成し、それらのPKCアイソザイム結合選択性を評価した。IL-Vの9員環ラクタムのアミド結合は、シスおよびトランスの平衡状態にある。そこで、環の歪みを増大したり、13位メチル基の方向性を制御することにより、2種のコンホメーション固定アナログをデザイン合成した。^1H NMR(NOE)および分子動力学計算により、1はシス型アミド(twist型)に、2はトランス型アミド(sofa型)にそれぞれ固定されていることを確認した。化合物1および2の全PKCアイソザイムに対する結合能を、PKCの発がんプロモーター結合部位(C1A、C1B)を化学合成したC1ペプチドを用いて評価した。その結果、2はnovel PKCに対してはIL-Vと同等の結合能を示したが、conventional PKC(α,β,γ)に対する結合能は、IL-Vの約1/100であった。化合物2のnovel PKCアイソザイム選択性は、全長のPKCを用いた実験(結合試験および細胞内局在性の変化)においても認められた。一方、1はIL-Vと同様のPKCアイソザイム結合能を示し、twist型がIL-Vの活性コンホメーションであることが再確認された。

The development of novel PKC solutions (δ,ε, η,θ) for the combination of selected compounds is carried out for the purpose of clarifying and controlling the use of novel PKC solutions (δ,ε,η,θ). The production of (-)-indolactam-V(IL-V) is expected to result in the formation of new compounds, and the recognition ability of IL-V's 9-membered ring is expected to vary from one to another. IL-V's 9-member ring configuration is combined with the equilibrium state of the system. For example, if the number of rings increases, the directionality of the 13-bit rings increases. 1H NMR(NOE) and molecular dynamics calculations confirm that the two types of compounds are fixed. Chemical synthesis and evaluation of PKC binding sites (C1A, C1B) of compounds 1 and 2 The results show that the binding energy of IL-V is about 1/100 of that of conventional PKC(α,β,γ). The novel PKC of compound 2 is characterized by selective and full-length PKC activity. The PKC protein binding activity of IL-5 and IL-5 was determined by the method of double reaction.