発がんプロモーションのメカニズム解明のための鍵化合物の開発

开发关键化合物以阐明致癌促进机制

• 批准号: 12045241
• 负责人: 入江 一浩
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12045241/
• 关键词: ホルボールエステル; プロテインキナーゼC; 発がんプロモーター; インドラクタム; システインリッチドメイン

発がんプロモーターのターゲットは、細胞内情報伝達の鍵酵素であるプロテインキナーゼC(PKC)と考えられている。しかし、PKCを活性化する化合物がすべて発がんプロモーションを引き起こすわけではなく、PKCの活性化だけでは発がんプロモーションを説明できない。本研究者は、PKCが多くのアイソザイムよりなり、それぞれに複数の発がんプロモーター結合部位(ClA、ClBドメイン)が存在することがその大きな理由と考えている。本研究の目的は、天然発がんプロモーターをリードとして、PKCアイソザイムあるいはあるアイソザイムの特定のClドメイン選択的な薬剤を開発することにある。本研究者らは最近、全PKCアイソザイム(PKCα,β,γ,δ,ε,η,θ)のClAおよびClBを個別に化学合成し、これらのホルボールエステル(PDBu)に対する解離定数を正確に決定することに成功した。そこで、これらのペプチドライブラリーと[^3H]PDBuを用いた結合阻害試験によって、いくつかの天然発がんプロモーターの全PKCアイソザイムClドメインに対する結合定数(K_i)を測定した。その結果、インドールアルカロイド系の発がんプロモーターであるインドラクタムVが、novel PKC(δ,ε,η,θ)のClBドメインに選択的に結合することを見いだした。さらに、インドラクタムVのチオアミド誘導体を合成したところ、2はカルシウム依存性のconventional PKC(α,β,γ)に対して1と同様の結合活性を示したが、novcl PKC(δ,ε,η,θ)に対する結合能は約10倍弱かった。本結果は、novcl PKCがconventional PKCと比べて1のアミドカルボニル基を強く認識していることを示唆している。本知見は、PKCアイソザイム選択的な薬剤開発を行う上で、有用な指針となる。

The key enzyme of intracellular information transmission is C (PKC). The compounds that activate PKC are described in detail below. The present researchers have examined the reasons for the existence of PKC binding sites (ClA, ClB). The purpose of this study is to develop a natural solution for the selection of certain Cl compounds. Recently, we have successfully determined the dissociation parameters of ClA and ClB by chemical synthesis of PKC (PKC α, β, γ, δ, ε, η, θ). The binding constant (K_i) of PKC is determined by the binding resistance test of [^3H] PDBu. The results of these tests are as follows: (1) The results of the tests are as follows: (2) The results of the tests are as follows: (3) The results of the tests are as follows: (4) The results of the tests are as follows: (5) The results of the tests are as follows: (6) The results of the tests are as follows: (1) The results of the tests are as follows: (1) The results of the tests are as follows: (2) The results of the tests are as follows: (3) The results of the tests are as follows: (4) The results of the tests are as follows: (5) The results of the tests are as follows: (6) The results of the tests are as follows: (7) The results of the tests are as follows: (8) The results of the tests are as follows: (8) The results of the tests are as follows: (9) The results of the tests are as follows: (8) The results of the tests are as follows: (8) The results of the tests are as follows: (9) The results of the tests are as follows: ( In addition, the binding energy of novcl PKC (δ, ε, η, θ) is about 10 times weaker than that of novcl PKC (δ, ε, η, θ). The results show that novcl PKC is more conventional than novcl PKC. This knowledge is based on the development of PKC and PKC options.

项目成果

Kazuhiro Irie: "Selective binding of tumor promoters to the novel PKC ClB domains"Peptide Science 2000. (印刷中). (2001)

Kazuhiro Irie：“肿瘤启动子与新型 PKC ClB 结构域的选择性结合”，肽科学 2000 年。（出版中）。

中川優: "発がんプロモーターのnPKC ClBドメインへの選択的結合"バイオサイエンスとインダストリー. 58・8. 570-571 (2000)

中川胜：“致癌启动子与 nPKC ClB 结构域的选择性结合”，生物科学与工业 58・8（2000 年）。

Kazuhiro Irie: "Synthesis and tumor-promoting activities of 12-epi-phorbol-12,13-dibutyrate"Biosci. Biotechnol. Biochem.. 64・11. 2429-2436 (2000)

Kazuhiro Irie：“12-epi-phorbol-12,13-dibutyrate的合成和肿瘤促进活性”Biosci.Biochem.. 2429-2436（2000）。

Yu Nakagawa: "Synthesis and PKC isozyme surrogate binding of indothiolactam-V, a new thioamide analogue of tumor promoting indolactam-V"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・18. 2087-2090 (2000)

中川佑：“吲哚硫内酰胺-V的合成和PKC同工酶替代物结合，一种促进肿瘤的吲哚内酰胺-V的新硫代酰胺类似物”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・18 (2000)。