CH/π相互作用を利用したPKCアイソザイム選択的な薬剤開発

利用 CH/π 相互作用进行 PKC 同工酶选择性药物开发

• 批准号: 18032041
• 负责人: 入江 一浩
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18032041/
• 关键词: インドラクタム; C1ドメイン; CH; π相互作用; 発がんプロモーター; プロテインキナーゼC; ホルボールエステル

発がんプロモーターの受容体であるプロテインキナーゼC(PKC)には,10種のアイソザイムが存在する.個々のアイソザイムは,様々な疾患に関与していることから,アイソザイム選択的な薬剤の開発が強く求められている.放線菌の産生するindolactam-V(1)は,nMオーダーでPKC C1ドメイン(C1A,C1B)に結合する.本研究代表者らは,1とPKCδのC1Bとの結合において,1のインドール環とC1Bの11番目のプロリン残基(Pro-11)が,CH/π相互作用することにより結合能が高められていることを明らかにした.Pro-11は,各PKCアイソザイムで空間的位置が異なると考えられることから,C1ドメイン間のCH/π相互作用の差異を利用することにより,PKCアイソザイム選択的な薬剤の開発が可能である.各アイソザイムでのCH/π相互作用を変化させるため,1のインドール環の1位あるいは12位に各種アルキル側鎖を導入した.これらのPKCアイソザイムへの結合能を,本研究代表者らが開発したPKC C1ペプチドを用いて評価したところ,1位に嵩高いイソプロピル基を導入することによってnovel PKC(δ,ε,η,θ)に対する選択性が顕著に増大すること,逆に12位においては立体障害の小さい直鎖の置換基がnovel PKCに対する選択性を高めることが明らかになった.各種PKCアイソザイムのC1ドメインのPro-11を4,4-difluoro-prolineで置換したペプチドを用いた結合試験を行ない,1-isopropyl-indolactam-Vのnovel PKC選択性の一部は,アイソザイム間でのCH/π相互作用の相違に起因することを明らかにした.さらに,このCH/π相互作用に着目して,ピロロインダゾール環を有する新しい蛍光プローブの合成にも成功した.

There are 10 kinds of receptors that exist in PKC. The development of a drug that is selected from a variety of drugs is strongly required. Indolactam-V(1) is the most important factor in the production of X-ray emitting bacteria. The representative of this study is that, due to the binding of 1 to C1B of PKCδ, the CH/π interaction between the Lindell ring of 1 and the 11th proline residue (Pro-11) of C1B has a high binding energy.Pro-11 makes it clear that due to the different spatial positions of each PKC molecule, the CH/π interaction between C1B molecules can be utilized differently. The development of PKC solutions is possible. The CH/π interaction of each element is transformed into the 1-bit of the 1-bit ring and the 12-bit of the 12-bit ring. The binding energy of PKC in this study represents the development of PKC C1 in the middle of the application evaluation, the introduction of novel PKC(δ,ε,θ) in the middle of the application evaluation, the introduction of novel PKC(δ,ε,θ) in the middle of the application evaluation, and the introduction of novel PKC (δ, ε,θ) in the middle of the application evaluation. A part of the novel PKC selectivity of 1-isopropyl-indolactam-V was studied by using Pro-11, 4,4-difluoro-proline and substitution methods. The CH/π interaction was successful.

项目成果

Synthesis, conformational analysis, and biological evaluation of 1-hexylindolactam-V10 as a selective activator for novel protein kinase C isozymes.

• DOI: 10.1021/jm0706719
• 发表时间: 2008-01
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: Ryo C. Yanagita;Y. Nakagawa;N. Yamanaka;K. Kashiwagi;N. Saito;K. Irie

CH/π 相互作用を利用した薬剤開発

利用 CH/π 相互作用进行药物开发

• 发表时间: 2006
• 期刊: ファルマシア 42・5
• 作者: Ohtsu;K;入江 一浩
• 通讯作者: 入江 一浩

CH/π相互作用に着目した新規蛍光標識プロテインキナーゼCリガンドの設計と蛍光プローブとしての特性

一种新型荧光标记蛋白激酶 C 配体的设计，重点关注 CH/π 相互作用及其作为荧光探针的特性

• 发表时间: 2007
• 作者: Hagiwara;H.;Numamae;A.;Isobe;K.;Hoshi;T.;Suzuki;T.;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;萩原久大・塚越正志・星 隆・鈴木敏夫・橋本敏弘・浅川義範;萩原久大・増渕 毅・渡部 彬・星隆・鈴木敏夫・小野裕嗣;鈴木敏夫・矢代 快・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・長尾好紀・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・瀧山晋太郎・星 隆・萩原久大;Ryo C. Yanagita;Takuya Sugimoto;Ryo C. Yanagita;入江 一浩;Yu Nakagawa;柳田 亮;杉本 卓弥
• 通讯作者: 杉本 卓弥

Binding selectivity of 1-or 12-substituted indolactam derivatives for protein kinase Cisozymes

1-或 12-取代的吲哚内酰胺衍生物对蛋白激酶同工酶的结合选择性

• 发表时间: 2007
• 期刊: Heterocycles 73
• 作者: Hagiwara;H.;Numamae;A.;Isobe;K.;Hoshi;T.;Suzuki;T.;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;萩原久大・塚越正志・星 隆・鈴木敏夫・橋本敏弘・浅川義範;萩原久大・増渕 毅・渡部 彬・星隆・鈴木敏夫・小野裕嗣;鈴木敏夫・矢代 快・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・長尾好紀・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・瀧山晋太郎・星 隆・萩原久大;Ryo C. Yanagita;Takuya Sugimoto;Ryo C. Yanagita
• 通讯作者: Ryo C. Yanagita

Novel PKC選択的な活性化剤1-ヘキシルインドラクタム-V10の活性型コンホメーションの決定

新型PKC选择性激活剂1-己基吲哚内酰胺-V10活性构象的测定

• 发表时间: 2008
• 作者: Hagiwara;H.;Numamae;A.;Isobe;K.;Hoshi;T.;Suzuki;T.;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;野澤雅人・星 隆・鈴木敏夫・萩原久大;萩原久大・塚越正志・星 隆・鈴木敏夫・橋本敏弘・浅川義範;萩原久大・増渕 毅・渡部 彬・星隆・鈴木敏夫・小野裕嗣;鈴木敏夫・矢代 快・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・長尾好紀・星 隆・萩原久大;鈴木敏夫・瀧山晋太郎・星 隆・萩原久大;Ryo C. Yanagita;Takuya Sugimoto;Ryo C. Yanagita;入江 一浩;Yu Nakagawa;柳田 亮
• 通讯作者: 柳田 亮