Elucidation of gradient sensing mechanism in chemotactic signaling system

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真核細胞の走化性は細胞性粘菌からヒト白血球に至るまでシグナル伝達の分子基盤とメカニズムがよく保存されている．粘菌細胞は走化性のモデル生物であることから，走化性シグナル伝達の仕組みに関する知見が多く得られてきた．我々は，粘菌細胞を研究対象として走化性誘引物質のセンサーであるGPCR-三量体G蛋白質（G蛋白質）に注目し，その機能解析を進めてきた．結果，三量体G蛋白質のシグナル伝達反応には少なくとも３つの機構があり，走化性誘引物質の応答濃度の異なるレンジで働くことがわかってきた．低濃度領域では高親和性GPCRによるG蛋白質の活性化によってシグナルが伝達され，中濃度領域ではG蛋白質の細胞質-細胞膜間局在制御によってシグナルが伝達され，高濃度領域では低親和性GPCRとG蛋白質の複合体形成によってシグナルが伝達される．これにより，細胞の走化性応答が10の5乗から6乗倍の広い濃度にわたって可能になっている．これまでの研究により，低濃度領域でのG蛋白質の活性化には，GAPとして働くRGSsや非受容体型GEFであるRic8が関与することが明らかになった．中濃度領域でのG蛋白質の細胞質-細胞膜間局在制御には，細胞質において三量体G蛋白質と複合体を形成するGip1が中心的に働くことがわかった．さらに，高濃度領域での走化性シグナルには，低親和性GPCRとG蛋白質の複合体形成に加えてG蛋白質非依存経路のアレスチンが関与することが明らかになった．以上のように，G蛋白質の様々な反応を組み合わせた勾配認識機構と応答濃度レンジ拡張機構について理解が深まった．走化性のGPCRシグナリングは真核生物で広く保存されていることから，他の細胞種においても同様の制御機構が働く可能性が示唆される．