Funktionelle Charakterisierung von WT1 und CTNNB1-Mutationen bei der Tumorentstehung und Nierendifferenzierung

WT1和CTNNB1突变在肿瘤发生和肾脏分化中的功能特征

• 批准号: 33423172
• 负责人: Professorin Dr. Brigitte Royer-Pokora
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Humangenetik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/33423172?language=en
• 关键词: Funktionelle; Charakterisierung; von; WT1; und

Bei der Nierendifferenzierung spielt der Transkriptionsfaktor WT1 und der WNT-Signal-transduktionsweg bereits zu einem frühen Zeitpunkt eine wichtige Rolle. Alterationen von WT1 und der WNT-Signaltransduktion sind pathognomonisch für eine Subklasse von Wilms Tumoren (WT). Im beantragten Projekt soll die funktionelle Rolle von WT1 und CTNNB1 (WNT-Signalweg) bei der Nierendifferenzierung und der Entstehung von WT untersucht werden. Um dieses Ziel zu erreichen, werden von uns neu entwickelte Zellkultursysteme verwendet, die von WT mit Mutationen in den Genen WT1 und CTNNB1 etabliert wurden. Die Mutation in WT1 führt zum funktionellen Verlust des WT1-Proteins und in CTNNB1 zur konstitutiven Aktivierung des WNT-Signaltransduktionsweges. Mit den Wilms Tumorzell-linien können nun erstmalig nierenspezifische WT1-Zielgene identifiziert werden, in dem das Wildtyp-Gen in diese Zellen transfiziert wird. Dies wird zeigen, ob die Zellen zu Epithel differenzieren und welchen Effekt die CTNNB1-Mutation hat. Nierenspezifische WNT-Zielgene werden durch gezielte Inaktivierung mit einem neuen selektiven Inhibitor untersucht. Durch Inhibierung des WNT-Signalweges mit gleichzeitiger Expression des Wildtyp-WT1-Proteins sollte in den Wilms Tumorzelllinien eine normale Epitheldifferen-zierung eingeleitet werden. Um die WT1 und WNT-Zielgene zu identifizieren, werden vergleichende Genexpressionsanalysen durchgeführt.

Bei der Nierendifferenzierung spielt der Transkriptionsfaktor WT1 und der WNT-Signal-transduktionsweg bereits zu einem frühen Zeitpunkt eine wichtige Rolle. WT 1和WNT信号转导的改变是Wilms Tumoren（WT）亚类的病理特征。本项目旨在通过对WT韦尔登的区分和测试，实现WT 1和CTNNB 1（WNT-Signalweg）的功能性作用。这种情况下，韦尔登从我们新的文化系统中发现，在基因WT 1和CTNNB 1中有突变的WT会产生。WT 1突变可使WT 1蛋白功能化，CTNNB 1突变可使WNT信号转导功能化。Wilms肿瘤细胞株不能特异性鉴定WT 1-Zielgene韦尔登，因为野生型基因在这些转基因细胞中存在。这将导致上皮细胞分化，并影响CTNNB 1突变。WNT-Zielgene韦尔登通过使用新的选择性抑制剂进行抑制而被抑制。通过野生型WT 1蛋白在Wilms肿瘤中的表达抑制WNT信号通路，正常上皮细胞韦尔登。为了鉴别WT 1和WNT-Zielgene，韦尔登可以通过基因表达分析。