関節リウマチにおける関節構造破壊の分子基盤の解明

阐明类风湿性关节炎关节结构破坏的分子基础

• 批准号: 22F22108
• 负责人: 高柳 広
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-22 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22F22108/
• 关键词: 関節リウマチ

われわれはこれまでに関節リウマチにおいて滑膜線維芽細胞が炎症を誘導するだけでなく、破骨細胞誘導因子RANKLを産生するおもな細胞として骨破壊を誘導することを報告してきた。しかし骨破壊を誘導する、組織破壊型の滑膜線維芽細胞がつくられる仕組みは不明であった。本研究により、まず関節リウマチ患者由来の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、滑膜線維芽細胞においてRANKLの発現に重要な役割を果たすエンハンサー領域の候補を複数同定した。そのなかでエンハンサー領域E3がRANKL発現に最も重要であり、滑膜線維芽細胞特異的に活性化が認められることを見出した。エンハンサー領域E3に結合する転写因子としてETS1を同定し、ETS1がRANKLだけでなく軟骨を破壊するたんぱく質であるマトリクスメタロプロテアーゼの発現を誘導することで、骨軟骨の破壊に寄与することを見出した。滑膜線維芽細胞のみETS1を欠損させたマウスを新たに作製し、関節炎を誘導すると炎症には影響がないものの骨と軟骨の破壊が共に抑制されたことから、ETS1が骨・軟骨を破壊する組織破壊型の滑膜線維芽細胞の機能や運命決定を司る遺伝子であることが明らかとなった。さらにETS1は関節リウマチだけでなく腸炎やがんの病態形成に関わる組織破壊型の線維芽細胞のサブセットにも高く発現しており、組織破壊型の線維芽細胞の形成を通じてさまざまな疾患に関わる可能性が示唆された。本研究は組織破壊型の線維芽細胞を標的とした治療法の開発に大きく貢献するものと期待される。

The expression of RANKL, an osteoclast-inducing factor, was induced in synovial cells. In addition, it is possible to induce osteoclastosis, tissue disruption and synovial line vascular bud cells. In this study, the number of candidate sites in synovial line cells from which patients originate is determined by the number of sites in which synovial line cells are important for RANKL development. E3 is the most important part of RANKL development, and synovial line is the most important part of cell specific activation. E3 binding factor ETS1 binding factor ETS2 binding factor ETS1 binding factor ETS2 binding factor ETS1 binding factor ETS3 binding factor ETS1 binding factor ETS2 binding factor ETS1 binding factor ETS2 binding factor ETS1 binding factor ETS1 binding factor ETS2 binding factor ETS1 binding factor ET Synovial vascular cell damage, arthritis, inflammation, bone and cartilage damage, inhibition, etc. ETS1 is a joint disease associated with the development of histomorphological diseases. The possibility of histomorphological diseases associated with the development of histomorphological diseases is indicated. This study is expected to contribute greatly to the development of therapeutic methods for tissue-disrupted cells targeting vascular cells.

项目成果

ＥＴＳ１阻害剤を有効成分として含有する、医薬創成および骨・軟骨破壊抑制剤のスクリーニング系の構築

以ETS1抑制剂为活性成分的药物发现和骨/软骨破坏抑制剂筛选体系的构建

• 发表时间: 2022

Identification of a transcription factor that drives polarization toward tissue-destructive fibroblasts in arthritis

鉴定驱动关节炎中组织破坏性成纤维细胞极化的转录因子

• 发表时间: 2022
• 作者: Minglu Yan;Noriko Komatsu;Ryunosuke Muro;Hiroyuki Takaba;Takeshi Nitta;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;Hiroshi Takayanagi,
• 通讯作者: Hiroshi Takayanagi,

ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts

• DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Nature Immunology
• 影响因子: 30.5
• 作者: Minglu Yan;N. Komatsu;Ryunosuke Muro;N. Huynh;Yoshihiko Tomofuji;Y. Okada;Hiroshi I. Suzuki;Hiroyuki Takaba;R. Kitazawa;S. Kitazawa;W. Pluemsakunthai;Y. Mitsui;T. Satoh;T. Okamura;T. Nitta;S. Im;C. Kim;G. Kollias;Sakae Tanaka;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;H. Takayanagi