The osteoimmune network

骨免疫网络

• 批准号: 21H05046
• 负责人: 高柳 広
• 金额: $ 121.56万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-05 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05046/
• 关键词: 骨免疫学; 免疫; 骨代謝; 多臓器連関; がん; 胸腺; 免疫寛容

本課題では、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにする。①オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明: 本年度では、骨膜幹細胞が膜性骨化だけでなく生後の内軟骨性骨化にも重要な役割を担うことを見出し、骨膜幹細胞の機能障害が重篤な低身長症と骨量減少を引き起こすことを明らかにした。骨外膜に存在する骨膜幹細胞が可溶性因子Ihhを産生することで、内軟骨性骨化に必須の成長板幹細胞を遠隔から制御することを発見し、骨成長には幹細胞クロストークが重要であるという新たな概念を提唱した（Tsukasaki et al, Nat Commun, 2022）。②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御: 近年、関節リウマチの関節病変部における滑膜線維芽細胞は炎症型と骨破壊型の二種に分類されることが知られている。骨破壊型滑膜線維芽細胞はRANKLおよびMMPの発現を特徴とし、破骨細胞分化誘導による骨破壊と軟骨基質分解をもたらす。本年度では転移因子ETS1が、骨破壊型滑膜線維芽細胞の運命決定因子であることを明らかにした。さらに、組織間のシングルセル解析や遺伝学的解析により、ETS1は腸炎やがんなどのさまざまな疾患において共通に存在する、組織リモデリングに関わる線維芽細胞の形成プログラムを制御することが明らかとなった。(Yan et al, Nat Immunol, 2022)③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成: 各種のがんマウスモデルの解析により、腫瘍や転移による骨免疫系の変容を調査し、転移や抗腫瘍免疫応答に関わる免疫細胞、骨構成細胞、間葉系細胞の遺伝子発現動態や病理学的機能の検討を進めた。

This project aims to understand the relationship between the development, aging and the maintenance of homeostasis and pathology of the bone immune system, which is pivotal to the regulation of vital functions. A complete explanation of the molecular mechanism for the development and maintenance of periosteal stem cells: this year, periosteal stem cells play an important role in membranous ossification, endochondral ossification after birth, and functional impairment of periosteal stem cells, severe hypoplasia, and bone mass reduction. Periosteal stem cells in the periosteal membrane produce soluble factors, and growth plate stem cells essential for endochondral ossification are found to be important for bone growth (Tsukasaki et al, Nat Commun, 2022). 2. In recent years, the synovial line of vascular cells in joint diseases has been classified into two types: inflammatory type and osteoclastosis type. The expression of RANKL and MMP in osteoclast type synovial cells is characterized by induction of osteoclast differentiation and degradation of cartilage matrix. This year, the reverse shift factor ETS1 and the fate determining factor of osteoclast synovial line cells were determined. In addition, tissue analysis and genetic analysis, ETS1 is related to the common existence of inflammatory diseases, tissue differentiation and the formation of vascular buds. (Yan et al, Nat Immunol, 2022) 3. Creation of bone immune system: analysis of various kinds of bone immune system, investigation of bone immune system changes, investigation of immune cells, bone constitutive cells, mesenchymal cells related to anti-tumor immune response, and development of dynamic pathological functions.

项目成果

Advances in osteoimmunology

骨免疫学进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Nitta Takeshi;Ota Ayami;Iguchi Takahiro;Muro Ryunosuke;Takayanagi Hiroshi;高柳広;高柳広;高柳広;高柳広;高柳広;岡本一男;高柳広;高柳広;高柳広;Kazuo Okamoto;高柳広;岡本一男;新田 剛;新田 剛;Takeshi Nitta;高柳広;高柳広;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

血球系細胞におけるカルシウム結合タンパク質Efpの機能解析

血细胞钙结合蛋白Efp的功能分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 岡本一男;中島友紀;高柳広
• 通讯作者: 高柳広

A distal enhancer regulates RANKL expression in synovial fibroblasts in arthritis

远端增强子调节关节炎滑膜成纤维细胞中的 RANKL 表达

• 发表时间: 2021
• 作者: Minglu Yan;Noriko Komatsu;Ryunosuke Muro;Takeshi Nitta;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;Hiroshi Takayanagi
• 通讯作者: Hiroshi Takayanagi

アルギニンメチル化による中枢性免疫寛容の確立

通过精氨酸甲基化建立中枢免疫耐受

• 发表时间: 2021
• 作者: 室 龍之介;新田 剛;高柳 広
• 通讯作者: 高柳 広

組織破壊に関わる免疫―滑膜―骨の相互作用

参与组织破坏的免疫-滑膜-骨相互作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Enriquez G;Nagai Y;塚崎雅之
• 通讯作者: 塚崎雅之