The osteoimmune network

本課題では、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにする。①オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明: 本年度では、骨膜幹細胞が膜性骨化だけでなく生後の内軟骨性骨化にも重要な役割を担うことを見出し、骨膜幹細胞の機能障害が重篤な低身長症と骨量減少を引き起こすことを明らかにした。骨外膜に存在する骨膜幹細胞が可溶性因子Ihhを産生することで、内軟骨性骨化に必須の成長板幹細胞を遠隔から制御することを発見し、骨成長には幹細胞クロストークが重要であるという新たな概念を提唱した（Tsukasaki et al, Nat Commun, 2022）。②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御: 近年、関節リウマチの関節病変部における滑膜線維芽細胞は炎症型と骨破壊型の二種に分類されることが知られている。骨破壊型滑膜線維芽細胞はRANKLおよびMMPの発現を特徴とし、破骨細胞分化誘導による骨破壊と軟骨基質分解をもたらす。本年度では転移因子ETS1が、骨破壊型滑膜線維芽細胞の運命決定因子であることを明らかにした。さらに、組織間のシングルセル解析や遺伝学的解析により、ETS1は腸炎やがんなどのさまざまな疾患において共通に存在する、組織リモデリングに関わる線維芽細胞の形成プログラムを制御することが明らかとなった。(Yan et al, Nat Immunol, 2022)③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成: 各種のがんマウスモデルの解析により、腫瘍や転移による骨免疫系の変容を調査し、転移や抗腫瘍免疫応答に関わる免疫細胞、骨構成細胞、間葉系細胞の遺伝子発現動態や病理学的機能の検討を進めた。

本課題では、個体発生から老化に至る骨免疫系を枢軸にした生命機能の制御ネットワーク (オステオイムノネットワーク)を理解し、その恒常性維持と病理的関連性を明らかにする。①オステオイムノシステムの発生と維持の分子機構の全容解明: 本年度では、骨膜幹細胞が膜性骨化だけでなく生後の内軟骨性骨化にも重要な役割を担うことを見出し、骨膜幹細胞の機能障害が重篤な低身長症と骨量減少を引き起こすことを明らかにした。骨外膜に存在する骨膜幹細胞が可溶性因子Ihhを産生することで、内軟骨性骨化に必須の成長板幹細胞を遠隔から制御することを発見し、骨成長には幹細胞クロストークが重要であるという新たな概念を提唱した（Tsukasaki et al, Nat Commun, 2022）。②オステオイムノパソロジーに基づく骨免疫疾患の病態解明と疾患制御: 近年、関節リウマチの関節病変部における滑膜線維芽細胞は炎症型と骨破壊型の二種に分類されることが知られている。骨破壊型滑膜線維芽細胞はRANKLおよびMMPの発現を特徴とし、破骨細胞分化誘導による骨破壊と軟骨基質分解をもたらす。本年度では転移因子ETS1が、骨破壊型滑膜線維芽細胞の運命決定因子であることを明らかにした。さらに、組織間のシングルセル解析や遺伝学的解析により、ETS1は腸炎やがんなどのさまざまな疾患において共通に存在する、組織リモデリングに関わる線維芽細胞の形成プログラムを制御することが明らかとなった。(Yan et al, Nat Immunol, 2022)③骨免疫系を基盤とした腫瘍学 (オステオイムノオンコロジー)の創成: 各種のがんマウスモデルの解析により、腫瘍や転移による骨免疫系の変容を調査し、転移や抗腫瘍免疫応答に関わる免疫細胞、骨構成細胞、間葉系細胞の遺伝子発現動態や病理学的機能の検討を進めた。