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Analysis of the role of sRANKL in the bone-tumor microenvironment in immune checkpoint inhibitor treatment

免疫检查点抑制剂治疗中sRANKL在骨肿瘤微环境中的作用分析

基本信息

批准号：
20F20730
负责人：
高柳広
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-29 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20730/
关键词：
がん骨転移 RANKL がん免疫骨免疫学

项目摘要

ヒト骨転移巣のシングルセルRNA-seqデータを再解析することで、正常骨髄および骨転移巣微小環境内の免疫細胞亜集団を調べ、RANKやRANKL発現を指標に、骨転移巣病態に関与するRANKL発現細胞とRANK発現細胞の候補を選定した。候補細胞特異的なRANKL欠損マウス、およびRANK欠損マウスを用いてマウス乳がん細胞株EO771、メラノーマ細胞株B16F10の左心室移植によるがん骨転移モデルマウスを実施し、免疫チェックポイント阻害剤の効果を検討することで、骨転移巣の抗腫瘍免疫応答に関わるRANKL産生細胞とRANK発現細胞の特定に取り組んだ。さらにEO771及びB16F10がん骨転移モデルマウスにおいて、抗RANKL抗体単剤、免疫チェックポイント阻害剤単剤、および両者の併用療法による治療効果を比較検討し、各条件における骨転移巣部位のCD8 T細胞、CD4 T細胞、NK細胞の活性化状態・サイトカイン産生を解析することで、RANKL抑制による抗腫瘍免疫応答の変化を明らかにした。最終的に、免疫チェックポイント阻害剤投与および非投与マウスの骨転移巣、および正常骨髄から、RANKL発現免疫細胞を単離し、網羅的遺伝子発現解析を実施することで、免疫チェックポイント阻害剤がRANKL発現細胞に与える影響を遺伝子レベルで明らかにし、がん骨転移におけるRANKLによる抗腫瘍免疫応答制御の分子機構を解析した。

ヒト bone is planning to move 巣のシングルセル RNA - seq データを to することで, normal bone marrow およびの immune cells within the bone tiny environment planning move 巣亜 set 団をべ, RANK や RANKL 発にを index, bone is planning to move 巣 pathological に masato and する RANKL 発 cell と now RANK 発 now cells の alternate を selected した. Standby cell specific な RANKL owe loss マウス, および RANK owe loss マウスを with いてマウス milk がん cell lines EO771, メラノーマ cell lines B16F10 の left ventricular transplant によるがん bone is planning to move モデルマウスを be し, immune チェックポイント resistance against tonic の unseen fruit を beg す検ることで, bone planning move 巣の resistance Abscess immunity 応 answer に related わる rankl-producing cells と rank-presenting cells <s:1> specific に take the <s:1> group んだ. さらに EO771 and び B16F10 がん bone is planning to move モデルマウスにおいて, RANKL antibody 単 tonic, immune チェックポイント resistance against tonic 単 tonic, および struck is の and therapy による unseen fruit を for beg し検, various conditions における bone is planning to move の巣 parts, CD4, CD8 T cells の T cell, NK cell activation state · サイトカイン produce を parsing することで, RANKL inhibition による swollen sores immune 応 answer の resistance - the を Ming らかにした. Eventually に, immune チェックポイント resistance against one vote and および cast and マウスの bone is planning to move 巣, および normal bone marrow から, RANKL 発 now immune cells を単し, net's son 伝 analytical を発 now be applied することで, immune チェックポイント resistance against tonic が RANKL 発 cell に and える influence を heritage 伝 son レベルで Ming らか Youdaoplaceholder0 に, がん, bone 転, におけるRANKL, による, anti-tumor immunity, 応, molecular mechanism of defense, を, analysis, た.