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Analysis of the role of sRANKL in the bone-tumor microenvironment in immune checkpoint inhibitor treatment

免疫检查点抑制剂治疗中sRANKL在骨肿瘤微环境中的作用分析

基本信息

批准号：
20F20730
负责人：
高柳広
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-29 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20730/
关键词：
がん骨転移 RANKL がん免疫骨免疫学

项目摘要

ヒト骨転移巣のシングルセルRNA-seqデータを再解析することで、正常骨髄および骨転移巣微小環境内の免疫細胞亜集団を調べ、RANKやRANKL発現を指標に、骨転移巣病態に関与するRANKL発現細胞とRANK発現細胞の候補を選定した。候補細胞特異的なRANKL欠損マウス、およびRANK欠損マウスを用いてマウス乳がん細胞株EO771、メラノーマ細胞株B16F10の左心室移植によるがん骨転移モデルマウスを実施し、免疫チェックポイント阻害剤の効果を検討することで、骨転移巣の抗腫瘍免疫応答に関わるRANKL産生細胞とRANK発現細胞の特定に取り組んだ。さらにEO771及びB16F10がん骨転移モデルマウスにおいて、抗RANKL抗体単剤、免疫チェックポイント阻害剤単剤、および両者の併用療法による治療効果を比較検討し、各条件における骨転移巣部位のCD8 T細胞、CD4 T細胞、NK細胞の活性化状態・サイトカイン産生を解析することで、RANKL抑制による抗腫瘍免疫応答の変化を明らかにした。最終的に、免疫チェックポイント阻害剤投与および非投与マウスの骨転移巣、および正常骨髄から、RANKL発現免疫細胞を単離し、網羅的遺伝子発現解析を実施することで、免疫チェックポイント阻害剤がRANKL発現細胞に与える影響を遺伝子レベルで明らかにし、がん骨転移におけるRANKLによる抗腫瘍免疫応答制御の分子機構を解析した。

The RNA-seq expression in the bone marrow cells was analyzed again, and the immune cell population in the normal bone marrow cells and bone marrow cells was adjusted. The RANK and RANKL expression indicators were selected. Candidate cell-specific RANKL deficiency, RANK deficiency, RANK-producing cells and RANK-producing cells were selected for use in left ventricular transplantation of cell lines EO771 and B16F10. In this paper, we compared the therapeutic effects of anti-RANKL antibody, immunosuppressive agent, and combination therapy of EO771 and B16F10 on bone marrow transplantation, and analyzed the activation status of CD8 T cells, CD4 T cells, and NK cells in bone marrow transplantation sites under various conditions. Finally, the analysis of the molecular mechanism of RANKL anti-tumor immune system is carried out by analyzing the molecular mechanism of RANKL anti-tumor immune system.