RANK/RANKL シグナルの新規機能の解明

阐明 RANK/RANKL 信号的新功能

• 批准号: 10F00131
• 负责人: 高柳 広
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00131/
• 关键词: RANKL; T細胞; 自己免疫疾患; 炎症性疾患; 髄外造血

RANK/RANKLシグナルは、骨代謝のみならず免疫応答にも重要な役割を果たしている。本研究は、RANK遺伝子に変異を持つ患者がB細胞やT細胞の機能に異常があることを発見した知見を基に、RANK/RANKLシグナルのリンパ球における新たな機能を明らかにすることを目的とする。昨年度までに、組織特異的なRANKL欠損マウスを用いて、T細胞に発現するRANKLはT細胞分化には必須ではないことを明らかにした。本年度は、RANKL欠損T細胞のエフェクター機能について解析を行った。1.T細胞特異的なRANKL欠損マウスは、破骨細胞分化や骨代謝に影響は与えなかった。一方、骨細胞特異的なRANKL欠損マウスは破骨細胞の分化障害に伴う重篤な大理石骨病を発症した。(Nakashima et al. Nat Med. 2011)2.炎症性疾患として、デキストラン硫酸(DSS)誘発性、および2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘発性腸炎モデルを用いた。いずれの大腸炎においても、RANKL欠損マウスと野生型の間に発症時期、重症度などに大きな差は認められなかった。3.自己免疫疾患モデルとして、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いてエフェクター機能を評価した。その結果、RANKL欠損マウスではEAEの発症が顕著に遅れた。脾臓など2次リンパ組織内におけるTh17細胞の分化やIL-17の産生能は正常であったが、脊髄内に浸潤しているTh17細胞の数が減少していた。さらに解析をおこなったところ、脊髄内への遊走能に異常がある可能性を示唆する結果が得られた。これらの結果から、RANK/RANKLシグナルはT細胞のエフェクター機能全般というよりは、組織特異的な炎症応答に関わっていることが示唆された。

RANK/RANKL シ グ ナ ル は, bone metabolism の み な ら ず immune 応 answer に も important な "を cut fruit た し て い る. This study は, RANK but 伝 に - different を hold つ や が B cells in patients with T cell function of の に abnormal が あ る こ と を 発 see し た knowledge を に, RANK/RANKL シ グ ナ ル の リ ン パ ball に お け る new た な function を Ming ら か に す る こ と を purpose と す る. Yesterday's annual ま で に, tissue specific な RANKL owe loss マ ウ ス を with い て, T cell に 発 now す る RANKL は T cell differentiation に は must で は な い こ と を Ming ら か に し た. This year, <s:1> and RANKL are deficient in T cells. The function of <s:1> エフェ and タ is タ. The function of に and エフェ is て. Analysis of を rows った. 1. T-cell-specific なRANKL deficiency な ウス, osteoclast differentiation や bone metabolism に effects and えな った った った. One side, osteoblast-specific なRANKL deficiency, ウス た osteoclast <s:1> differentiation disorder に accompanied by う severe な marble bone disease を occurrence of た. (Nakashima et al. Nat Med. 2011)2. Inflammatory disorders と し て, デ キ ス ト ラ ン sulfate (DSS) induced 発, お よ び 2 minus 2 - ト リ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン acid (TNBS) induced 発 enteritis モ デ ル を with い た. い ず れ の colitis に お い て も, RANKL owe damage マ ウ ス と wild type between の に 発 disease period, severe degree な ど に big き な poor は recognize め ら れ な か っ た. 3. Their immune disorders モ デ ル と し て, be 験 of oneself immunity 脳 spinal marrow inflammation (EAE) を い て エ フ ェ ク タ ー function を review 価 し た. Youdaoplaceholder0 そ results, RANKL deficiency ウスで ウスで EAE <s:1> occurrence が顕 writing に遅れた. Splenic な ど twice リ ン パ tissues に お け る Th17 cells の や IL - 17 の can produce normal で は あ っ た が, ridge に within marrow infiltration し て い る Th17 cells number の が reduce し て い た. さ ら に parsing を お こ な っ た と こ ろ, spinal marrow へ の can wander に abnormal が あ を る possibility in stopping す る results ら が れ た. こ れ ら の results か ら, RANK/RANKL シ グ ナ ル は t-cell の エ フ ェ ク タ ー function all と い う よ り は inflammation, tissue specific な 応 answer に masato わ っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

IκBζ regulates TH17 development by cooperating with ROR nuclear receptors

• DOI: 10.1038/nature08922
• 发表时间: 2010-04-29
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Okamoto, Kazuo;Iwai, Yoshiko;Takayanagi, Hiroshi
• 通讯作者: Takayanagi, Hiroshi

Maf promotes osteoblast differentiation in mice by mediating the age-related switch in mesenchymal cell differentiation

• DOI: 10.1172/jci42528
• 发表时间: 2010-10-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
• 影响因子: 15.9
• 作者: Nishikawa, Keizo;Nakashima, Tomoki;Takayanagi, Hiroshi
• 通讯作者: Takayanagi, Hiroshi

Osteoimmunology: interactions of the immune and skeletal systems.

• DOI: 10.1016/s1016-8478(23)12997-9
• 发表时间: 2004-02
• 期刊: Molecules and cells
• 影响因子: 3.8
• 作者: J. Rho;M. Takami;Yongwon Choi

New immune connections in osteoclast formation

• DOI: 10.1111/j.1749-6632.2009.05303.x
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: SKELETAL BIOLOGY AND MEDICINE
• 作者: Takayanagi, Hiroshi