多成分反応によるヘテロ芳香環合成法の開発と創薬ビルディングブロック合成への応用

利用多组分反应开发杂芳环合成方法及其在药物发现构建块合成中的应用

• 批准号: 22KJ1647
• 负责人: 大野 祥平
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1647/
• 关键词: ヘテロ環; C-H結合活性化; 多成分反応; 創薬研究

遷移金属触媒によるC-H結合の活性化を起点とした、新たな多成分反応の開発を目指し、研究に取り組んだ。前年度には、C-H結合を有する化合物、所望の置換基を持つジエン、およびアルデヒドにおける新規多成分反応を網羅的に検討し、アクリルアミド、ジエン、アルデヒド間における三成分連結反応を見出した。今年度は、前年に引き続いて、反応の収率、基質適用範囲などの改良や、ポリケチド天然物であるOasomysin A、Rhizoxin Dの部分骨格合成などへの展開研究を行った。さらに、C-H結合の活性化を起点とした多成分反応による多置換イソキヌクリジンの合成法を、創薬に応用することを目指した研究にも取り組んだ。イソキヌクリジンは多環式骨格からなる三次元構造を持ち、多様な置換基の導入が可能なため、医薬品の骨格として高い潜在的価値があるが、イソキヌクリジンを含む医薬活性化合物はこれまでに報告されていなかった。そこで、イソキヌクリジンを有する医薬活性化合物を合成することを目指し、インシリコスクリーニングにおいてヒットした化合物を各種合成した。合成にあたっては、イミン、アルキン、アルケンなどを利用したC-H結合の活性化を起点とする多成分反応を用いることで、シクロブタン、トリアゾール、シクロプロパンなど、所望の置換基を有する17種類のイソキヌクリジン誘導体を得ることに成功した。そして、カリフォルニア大学との共同研究により、5つの化合物がオピオイド受容体に対して高い活性を有することを明らかにした。

Starting point for activation of C-H bonds in migrating metal catalysts, development of new multicomponent reactions, and research on their composition In the past year, there have been compounds with C-H bonds, desired substituent groups, and new multi-component reactions. This year, the research on partial bone synthesis of Oasomysin A and Rhizoxin D was carried out in the past year. In addition, the activation of C-H bonds is the starting point for multi-component reactions, multi-substitution reactions, synthesis methods, and innovative applications. The three-dimensional structure of the multi-ring structure is maintained, and the introduction of multi-substitution groups is possible. The potential value of the structure of medical drugs is high. The synthesis of a variety of pharmaceutically active compounds The synthesis of 17 kinds of C-H complex inducers using C-H complex as the starting point for activation was successful. 5 compounds with high activity on the receptor