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薬物動態・薬効の変動に関与する薬物トランスポーターの遺伝子多型の包括的実証研究

薬物動態・薬効の変動に関与する薬物トランスポーターの遺伝子多型の包括的実証研究
药物转运蛋白基因多态性参与药代动力学和药效变化的综合实证研究
批准号：
20018006
负责人：
杉山 雄一
金额：
$5.12万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2008 至 2009
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20018006/
关键词：
ゲノムトランスポーター薬剤反応性薬物動態テルミサルタンUGT生理学的薬物速度論モデルオルメサルタンプラバスタチン

项目摘要

项目成果

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本研究では、薬物動態を支配する因子として注目を集めている薬物トランスポーターの遺伝子多型と薬物の体内動態・薬効・副作用との関連を明らかにするための臨床試験、ならびにin vitro実験の結果に基づくin vivo薬物動態の変動の定量的な予測を行うための方法論を構築することを目的として研究を進めている。本年度は、OATP1B3の選択的基質であることがin vitro実験の結果明らかとなっているtelmisartanの血中動態に影響を与えるOATP1B3の遺伝子多型の影響について臨床試験を実施した。その結果、OATP1B3のintron 11の変異を有する群では、telmisartanのAUCが増加傾向を示すことが分かり、本遺伝子変異によりOATP1B3の機能低下が起こることが示唆された。さらに、同時にUGT1A1の遺伝子変異についても調べたところ、当初の予想に反して、UGT1A1*28のようにUGTの機能低下が知られている遺伝子変異を有する人においてtelmisartanのAUCが減少傾向を示した。一方、UGT1A1*1/*1と*28/*28の人からとられた肝ミクロソームを用いてtelmisartanの抱合活性を観察したところ、*28/*28群で有意に抱合活性が高いという結果を得た。一方、telmisartanを肝臓において抱合する分子種を調べたところ、UGT1A1の寄与は小さく、UGT1A3の寄与が比較的大きいことが分かった。最近の文献報告もあわせて考えると、UGT1A1*28の変異により、UGT1A3の発現量が増加し、結果として、telmisartanのクリアランスが上昇したと考えられる。
期刊论文(9)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Transporter-Mediated Clearance and Distribution of Pravastatin in Humans
DOI： 10.1124/jpet.108.146647
发表时间： 2009-02-01
期刊： JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
影响因子： 3.5
作者： [Watanabe, Takao, Kusuhara, Hiroyuki, Sugiyama, Yuichi]
通讯作者： Sugiyama, Yuichi
ヒト薬物トランスポーターの遺伝子多型がグリチルリチンの薬物動態に与える影響
人类药物转运蛋白基因多态性对甘草甜素药代动力学的影响
DOI： --
发表时间： 2009
期刊：
影响因子： --
作者： [前田和哉, 滝川一, 出堀泰之, 江頭徹, 杉山雄一]
通讯作者： 杉山雄一
Quantitative Population Pharmacokinetic Analysis of Pravastatin Using an Enterohepatic Circulation Model Combined With Pharmacogenomic Information on SLCO1B1 and ABCC2 Polymorphisms
DOI： 10.1177/0091270009341960
发表时间： 2009-11-01
期刊： JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY
影响因子： 2.9
作者： [Ide, Takafumi, Sasaki, Tomohiro, Ieiri, Ichiro]
通讯作者： Ieiri, Ichiro
Pharmacokinetic interaction between pravastatin and olmesartan in relation to SLCO1B1 polymorphism
DOI： 10.1007/s10038-008-0324-9
发表时间： 2008-07
期刊： Journal of Human Genetics
影响因子： 3.5
作者： [S. Suwannakul;I. Ieiri;M. Kimura;K. Kawabata;H. Kusuhara;Takeshi Hirota;S. Irie;Y. Sugiyama;S. Higuchi]
通讯作者： S. Suwannakul;I. Ieiri;M. Kimura;K. Kawabata;H. Kusuhara;Takeshi Hirota;S. Irie;Y. Sugiyama;S. Higuchi
共 8 条
    トランスポーターの関わる複雑な薬物間相互作用の 定量的予測法の統合的開発
    • 批准号：
      23K24051
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $2.58万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      杉山 雄一
    • 依托单位：
      Josai International University
    Establishment of a novel methodology for estimating pharmacological target occupancy and therapeutic dosage in Phase I clinical trials for drug development.
    • 批准号：
      22K19388
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
    • 资助金额：
      $3.74万
    • 财政年份：
      2022
    • 负责人：
      杉山 雄一
    • 依托单位：
      Josai International University
    Integrated development of quantitative prediction methods for transporter mediated complex drug-drug interactions
    • 批准号：
      22H02789
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $10.15万
    • 财政年份：
      2022
    • 负责人：
      杉山 雄一
    • 依托单位：
      Josai International University
    異物解毒システムの個人間変動要因に基づいた抗癌剤処方の最適化戦略の開発
    • 批准号：
      20014005
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.8万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      杉山 雄一
    • 依托单位：
      The University of Tokyo
    海外基金