薬物動態・薬効の変動に関与する薬物トランスポーターの遺伝子多型の包括的実証研究

药物转运蛋白基因多态性参与药代动力学和药效变化的综合实证研究

• 批准号: 20018006
• 负责人: 杉山 雄一
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20018006/
• 关键词: ゲノム; トランスポーター; 薬剤反応性; 薬物動態; テルミサルタン; UGT; 生理学的薬物速度論モデル; オルメサルタン; プラバスタチン

本研究では、薬物動態を支配する因子として注目を集めている薬物トランスポーターの遺伝子多型と薬物の体内動態・薬効・副作用との関連を明らかにするための臨床試験、ならびにin vitro実験の結果に基づくin vivo薬物動態の変動の定量的な予測を行うための方法論を構築することを目的として研究を進めている。本年度は、OATP1B3の選択的基質であることがin vitro実験の結果明らかとなっているtelmisartanの血中動態に影響を与えるOATP1B3の遺伝子多型の影響について臨床試験を実施した。その結果、OATP1B3のintron 11の変異を有する群では、telmisartanのAUCが増加傾向を示すことが分かり、本遺伝子変異によりOATP1B3の機能低下が起こることが示唆された。さらに、同時にUGT1A1の遺伝子変異についても調べたところ、当初の予想に反して、UGT1A1*28のようにUGTの機能低下が知られている遺伝子変異を有する人においてtelmisartanのAUCが減少傾向を示した。一方、UGT1A1*1/*1と*28/*28の人からとられた肝ミクロソームを用いてtelmisartanの抱合活性を観察したところ、*28/*28群で有意に抱合活性が高いという結果を得た。一方、telmisartanを肝臓において抱合する分子種を調べたところ、UGT1A1の寄与は小さく、UGT1A3の寄与が比較的大きいことが分かった。最近の文献報告もあわせて考えると、UGT1A1*28の変異により、UGT1A3の発現量が増加し、結果として、telmisartanのクリアランスが上昇したと考えられる。

The objective of this study is to establish a methodology for determining the in vivo dynamics and quantitative prediction of biological activity based on the results of clinical trials and in vitro studies. This year, OATP1B3 selected matrix was tested in vitro and the results showed that telmisartan had an effect on blood dynamics and OATP1B3 gene polymorphism. The results showed that the variation of intron 11 of OATP 1B 3 was different, and the AUC of telmisartan increased. In addition, at the same time, UGT 1A1 has a tendency to decrease the AUC of telmisartan due to its low function and different transmission characteristics, which are reflected in the original expectation, UGT 1A1 *28. A group of UGT1A1*1/*1 *28/* 28 was found to have high intentional cohesive activity. A side, telmisartan, and a combination of molecular species, UGT1A1 and UGT1A3, are compared. Recent literature reports that UGT1A1*28 has increased in occurrence, and that telmisartan has increased in occurrence.

项目成果

Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Transporter-Mediated Clearance and Distribution of Pravastatin in Humans

• DOI: 10.1124/jpet.108.146647
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Watanabe, Takao;Kusuhara, Hiroyuki;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

ヒト薬物トランスポーターの遺伝子多型がグリチルリチンの薬物動態に与える影響

人类药物转运蛋白基因多态性对甘草甜素药代动力学的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 前田和哉;滝川一;出堀泰之;江頭徹;杉山雄一
• 通讯作者: 杉山雄一

Quantitative Population Pharmacokinetic Analysis of Pravastatin Using an Enterohepatic Circulation Model Combined With Pharmacogenomic Information on SLCO1B1 and ABCC2 Polymorphisms

• DOI: 10.1177/0091270009341960
• 发表时间: 2009-11-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ide, Takafumi;Sasaki, Tomohiro;Ieiri, Ichiro
• 通讯作者: Ieiri, Ichiro

Pharmacokinetic interaction between pravastatin and olmesartan in relation to SLCO1B1 polymorphism

• DOI: 10.1007/s10038-008-0324-9
• 发表时间: 2008-07
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: S. Suwannakul;I. Ieiri;M. Kimura;K. Kawabata;H. Kusuhara;Takeshi Hirota;S. Irie;Y. Sugiyama;S. Higuchi

薬物動態関連遺伝子変異と臨床薬理

药代动力学相关基因突变及临床药理学

• 发表时间: 2009
• 期刊: 治療学(招待) 43(3)
• 作者: 山田哲裕;前田和哉;杉山雄一
• 通讯作者: 杉山雄一