MAPキナーゼ経路の制御による全身性エリテマトーデスの新規治療法の開発

通过调节 MAP 激酶通路开发系统性红斑狼疮新疗法

• 批准号: 22K15916
• 负责人: 宇佐美 雅章
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15916/
• 关键词: 全身性エリテマトーデス; MAPキナーゼ; SHOC2; Noonan症候群

全身性エリテマトーデス（SLE）は多臓器に影響を及ぼす全身性の自己免疫性疾患である。その病態はまだ明確にはわかっておらず、その病態解明とともに新規治療法が望まれている。Noonan症候群は、RAS/MAPK経路の制御を担う蛋白をコードする遺伝子の異常によって発症するが、その制御タンパクの一つとして、SHOC2の関与が報告されている。本研究は、SHOC2遺伝子変異に合併するSLEの病態解明と、RAS/MAPK経路の制御を行うことによるSLE の新規治療法を開発することを目的としている。本年度の研究では、SHOC2機能獲得型の遺伝子変異を有するSLE患者の単核球を用いて、ERK活性化の評価を行った。ERKのリン酸化をWestern blotで評価し、健常者と比較して、ERK活性の増加を認めた。しかし、ERKのリン酸化を、細胞内染色を用いたフローサイトメトリーで評価したところ、再現性は得られなかった。そのため、我々はERKのリン酸化ではなく細胞表面マーカーの検索を試みた。その結果、健常者と比して、単球のSiglec-1の発現の増強を認めた。Siglec-1は、SLEの病態に強く関与していると考えられているインターフェロンαに関係する細胞表面マーカーである。今後はSHOC2機能獲得型変異とRAS/MAPK経路、SLEの病態解明のため、RAS/MAPK経路を阻害する試薬を用いて、Siglec-1などの発現やサイトカインの変化などの検討を行う方針である。

全身性红斑狼疮（SLE）是一种影响多个器官的全身自身免疫性疾病。这种疾病的状况尚不清楚，并且需要阐明新疗法。 Noonan综合征是由编码负责RAS/MAPK途径调节的蛋白质的基因异常引起的，SHOC2的参与已被报道为调节蛋白之一。这项研究旨在阐明与SHOC2基因突变相关的SLE病理学，并通过控制RAS/MAPK途径来开发SLE的新型治疗方法。在今年的研究中，使用来自SHOC2功能获得基因突变的SLE患者的单核细胞评估ERK激活。通过蛋白质印迹评估ERK的磷酸化，与健康个体相比，ERK活性的增加。但是，当使用细胞内染色通过流式细胞仪评估ERK磷酸化时，未获得可重复性。因此，我们试图搜索细胞表面标记，而不是ERK磷酸化。结果，与健康个体相比，单核细胞中SIGLEC-1的表达增强了。 SIGLEC-1是与干扰素α相关的细胞表面标记，被认为与SLE的病理非常重要。将来，我们计划使用抑制RAS/MAPK途径的试剂研究SIGLEC-1和其他细胞因子的表达，例如SHOC2功能获得突变，RAS/MAPK途径和细胞因子的变化。