MAPキナーゼ経路の制御による全身性エリテマトーデスの新規治療法の開発

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全身性エリテマトーデス（SLE）は多臓器に影響を及ぼす全身性の自己免疫性疾患である。その病態はまだ明確にはわかっておらず、その病態解明とともに新規治療法が望まれている。Noonan症候群は、RAS/MAPK経路の制御を担う蛋白をコードする遺伝子の異常によって発症するが、その制御タンパクの一つとして、SHOC2の関与が報告されている。本研究は、SHOC2遺伝子変異に合併するSLEの病態解明と、RAS/MAPK経路の制御を行うことによるSLE の新規治療法を開発することを目的としている。本年度の研究では、SHOC2機能獲得型の遺伝子変異を有するSLE患者の単核球を用いて、ERK活性化の評価を行った。ERKのリン酸化をWestern blotで評価し、健常者と比較して、ERK活性の増加を認めた。しかし、ERKのリン酸化を、細胞内染色を用いたフローサイトメトリーで評価したところ、再現性は得られなかった。そのため、我々はERKのリン酸化ではなく細胞表面マーカーの検索を試みた。その結果、健常者と比して、単球のSiglec-1の発現の増強を認めた。Siglec-1は、SLEの病態に強く関与していると考えられているインターフェロンαに関係する細胞表面マーカーである。今後はSHOC2機能獲得型変異とRAS/MAPK経路、SLEの病態解明のため、RAS/MAPK経路を阻害する試薬を用いて、Siglec-1などの発現やサイトカインの変化などの検討を行う方針である。